Haarzell-Leukämie - Hairy cell leukemia

Haarzell-Leukämie
Haarzell-Leukämie.jpg
Spezialität Hämatologie und Onkologie

Die Haarzell-Leukämie ist eine seltene hämatologische Malignität, die durch eine Ansammlung abnormer B-Lymphozyten gekennzeichnet ist . Sie wird in der Regel als Subtyp der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) klassifiziert . Die Haarzell-Leukämie macht etwa 2% aller Leukämien aus , wobei in Nordamerika und Westeuropa zusammen weniger als 2.000 neue Fälle pro Jahr diagnostiziert werden.

Die Haarzell-Leukämie (HCL) wurde ursprünglich in Publikationen aus den 1920er Jahren als histiozytäre Leukämie, maligne Retikulose oder lymphoide Myelofibrose beschrieben. Die Krankheit wurde formell leukämischen Retikuloendotheliose genannt, und seine Charakterisierung wurde erheblich durch fortgeschrittene Bertha BOURONCLE und Kollegen an der Ohio State University College of Medicine im Jahr 1958. Der gemeinsame Name, der im Jahr 1966 geprägt wurde, wird von der „haarige“ Aussehen der abgeleitete bösartige B-Zellen unter dem Mikroskop.

Anzeichen und Symptome

Bei HCL sammeln sich die "Haarzellen" (bösartige B-Lymphozyten) im Knochenmark an und stören die Produktion von normalen weißen Blutkörperchen , roten Blutkörperchen und Blutplättchen . Folglich können Patienten Infektionen entwickeln, die mit einer niedrigen Anzahl weißer Blutkörperchen , Anämie und Müdigkeit aufgrund eines Mangels an roten Blutkörperchen oder leichter Blutung aufgrund einer niedrigen Thrombozytenzahl zusammenhängen . Leukämiezellen können sich in der Milz ansammeln und sie anschwellen lassen; dies kann den Nebeneffekt haben, dass sich die Person satt fühlt, auch wenn sie nicht viel gegessen hat.

Haarzell-Leukämie wird häufig diagnostiziert, nachdem ein routinemäßiges Blutbild unerwartet niedrige Zahlen einer oder mehrerer Arten normaler Blutkörperchen zeigt, oder nach unerklärlichen Prellungen oder wiederkehrenden Infektionen bei einem ansonsten scheinbar gesunden Patienten.

Die Thrombozytenfunktion kann bei HCL-Patienten etwas beeinträchtigt sein, obwohl dies keinen signifikanten praktischen Effekt zu haben scheint. Dies kann zu etwas milderen Blutergüssen führen, als dies ansonsten bei einer bestimmten Thrombozytenzahl zu erwarten wäre, oder zu einer leicht verlängerten Blutungszeit bei einem kleinen Schnitt, wahrscheinlich das Ergebnis der Bildung leicht abnormaler Thrombozyten im überbeanspruchten Knochenmarkgewebe.

Patienten mit einer hohen Tumorlast können auch einen etwas niedrigeren Cholesterinspiegel aufweisen, insbesondere bei Patienten mit einer vergrößerten Milz. Der Cholesterinspiegel kehrt bei erfolgreicher Behandlung von HCL auf normalere Werte zurück.

Ursache

Wie bei vielen Krebsarten ist die Ursache von HCL unbekannt. Die Exposition gegenüber Tabakrauch, ionisierender Strahlung oder Industriechemikalien (mit Ausnahme von Diesel ) scheint das Risiko der Entwicklung nicht zu erhöhen. Landwirtschaft und Gartenbau korrelieren in einigen Studien mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HCL, was nicht unbedingt auf eine Kausalität schließen lässt.

Eine Studie aus dem Jahr 2011 identifizierte bei allen 47 untersuchten HCL-Patienten somatische BRAF- V600E-Mutationen und keine solchen Mutationen bei den 193 peripheren B-Zell-Lymphomen/Leukämien außer HCL.

Das US Institute of Medicine (IOM) fand einen Zusammenhang, der einen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Herbiziden und der späteren Entwicklung von chronischen B-Zell-Leukämien und Lymphomen im Allgemeinen zulässt. Der IOM-Bericht betont, dass weder Tier- noch Humanstudien auf eine Assoziation von Herbiziden mit HCL spezifisch hinweisen. Die IOM extrapolierte jedoch Daten von chronischer lymphatischer Leukämie und Non-Hodgkin-Lymphom, um zu dem Schluss zu kommen, dass HCL und andere seltene B-Zell-Neoplasmen diesen Risikofaktor teilen könnten. Als Ergebnis des IOM-Berichts betrachtet das US- amerikanische Veteranenministerium HCL als eine Krankheit, bei der es sich vermutlich um eine dienstleistungsbedingte Behinderung handelt (siehe Agent Orange ).

Humanes T-lymphotropes Virus 2 (HTLV-2) wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit der varianten Form von HCL isoliert. In den 1980er Jahren wurde HTLV-2 bei einem Patienten mit einer lymphoproliferativen T-Zell-Erkrankung identifiziert; dieser Patient entwickelte später HCL, aber HTLV-2 wurde in den Haarzellklonen nicht gefunden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass HTLV-II irgendeine Art von hämatologischer Malignität, einschließlich HCL, verursacht.

Pathophysiologie

Panzytopenie bei HCL wird hauptsächlich durch Knochenmarkversagen und Splenomegalie verursacht . Knochenmarkversagen wird durch die Anhäufung von Haarzellen und reticulin verursacht Fibrose im Knochenmark, sowie durch die negativen Auswirkungen der Dysregulation Cytokin - Produktion. Splenomegalie reduziert das Blutbild durch Sequestrierung, Marginalisierung und Zerstörung gesunder Blutzellen in der Milz.

Haarzellen sind fast reife B-Zellen , die aktivierte klonale Zellen mit Anzeichen einer VH-Gendifferenzierung sind. Sie können mit Prä-Plasma- Randzonen- B-Zellen oder Gedächtniszellen zusammenhängen .

Zytokin - Produktion wird in HCL gestört. Haarzellen produzieren und gedeihen auf TNF-alpha . Dieses Zytokin unterdrückt auch die normale Produktion gesunder Blutzellen im Knochenmark.

Im Gegensatz zu gesunden B-Zellen exprimieren und sezernieren behaarte Zellen ein Protein des Immunsystems namens Interleukin-2-Rezeptor (IL-2R). Bei HCL-V wird nur ein Teil dieses Rezeptors exprimiert. Als Ergebnis kann der Krankheitsstatus überwacht werden, indem Veränderungen der Menge an IL-2R im Blutserum gemessen werden. Der Spiegel steigt, wenn sich die Haarzellen vermehren, und sinkt, wenn sie abgetötet werden. Obwohl dieser Test in Nordamerika und Nordeuropa selten verwendet wird, korreliert er besser mit dem Krankheitsstatus und sagt einen Rückfall genauer voraus als jeder andere Test.

Haarzellen reagieren auf die normale Produktion einiger Zytokine durch T-Zellen mit erhöhtem Wachstum. Die Behandlung mit Interferon-alpha unterdrückt die Produktion dieses wachstumsfördernden Zytokins aus T-Zellen. Ein niedriger T-Zellen-Spiegel, der häufig nach einer Behandlung mit Cladribin oder Pentostatin und der daraus resultierenden Reduktion dieser Zytokine auftritt, ist auch mit einer reduzierten Menge an Haarzellen verbunden.

Im Juni 2011 entdeckten E Tiacci et al. , dass 100 % der analysierten HCL-Proben die onkogene BRAF- Mutation V600E aufwiesen und schlugen vor, dass dies die Treibermutation der Krankheit ist. Bis zu diesem Zeitpunkt wurden nur wenige genomische Ungleichgewichte in den Haarzellen gefunden, wie beispielsweise Trisomie 5. Auch die Expression von Genen ist in einem komplexen und spezifischen Muster fehlreguliert. Die Zellen unterexprimieren 3p24, 3p21, 3q13.3-q22, 4p16, 11q23, 14q22-q24, 15q21-q22, 15q24-q25 und 17q22-q24 und überexprimieren 13q31 und Xq13.3-q21. Eine praktische Bedeutung dieser Veränderungen für den Patienten konnte noch nicht nachgewiesen werden.

Diagnose

Die Diagnose von HCL kann durch abnormale Ergebnisse eines vollständigen Blutbildes (CBC) nahegelegt werden , aber zusätzliche Tests sind erforderlich, um die Diagnose zu bestätigen. Ein CBC zeigt normalerweise niedrige Werte für weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen und Blutplättchen bei HCL-Patienten. Wenn sich jedoch viele Haarzellen im Blutkreislauf befinden, können normale oder sogar hohe Lymphozytenzahlen gefunden werden.

Bei der körperlichen Untersuchung haben 80–90% der Patienten eine vergrößerte Milz , die massiv sein kann. Dies ist bei Patienten, die in einem frühen Stadium diagnostiziert werden, weniger wahrscheinlich. Periphere Lymphadenopathie (vergrößerte Lymphknoten) ist selten (weniger als 5 % der Patienten), aber abdominale Lymphadenopathie ist ein relativ häufiger Befund bei Computertomographie- Scans.

Haarzell-Leukämie: Abnorme B-Zellen sehen unter dem Mikroskop aufgrund radialer Projektionen von ihrer Oberfläche "behaart" aus.

Der wichtigste Laborbefund ist das Vorhandensein von Haarzellen im Blutkreislauf. Haarzellen sind abnorme weiße Blutkörperchen mit haarähnlichen Vorsprüngen des Zytoplasmas ; Sie können durch Untersuchung eines Blutausstrichs oder einer Knochenmarkbiopsie gesehen werden . Die Blutausstrich Prüfung wird durch getan Färbung der Blutzellen mit Wright-Färbung und betrachten sie unter einem Mikroskop . In diesem Test sind in etwa 85 % der Fälle Haarzellen sichtbar.

Die meisten Patienten benötigen zur endgültigen Diagnose eine Knochenmarkbiopsie. Die Knochenmarkbiopsie wird verwendet, um sowohl das Vorhandensein von HCL zu bestätigen als auch das Fehlen zusätzlicher Erkrankungen wie Milzmarginalzonenlymphom oder prolymphozytäre B-Zell-Leukämie . Die Diagnose kann bestätigt werden, indem die Zellen mit einem speziellen Farbstoff, der als TRAP ( Tartrat-resistente saure Phosphatase ) bekannt ist, untersucht werden. In jüngerer Zeit gewährleistet der DB44-Test genauere Ergebnisse.

Eine definitive Diagnose von HCL ist auch durch Durchflusszytometrie an Blut oder Knochenmark möglich. Die Haarzellen sind größer als normal und positiv für CD19 , CD20 , CD22 , CD11c , CD25 , CD103 und FMC7 Antigene. ( CD103 , CD22 und CD11c werden stark exprimiert.)

Die Haarzell-Leukämie-Variante (HCL-V), die einige Eigenschaften mit der prolymphozytären B-Zell-Leukämie (B-PLL) teilt, zeigt kein CD25 (auch Interleukin-2-Rezeptor, Alpha genannt).

Die Differenzialdiagnosen umfassen verschiedene Arten von Anämie, einschließlich Myelophthise und aplastische Anämie , und die meisten Arten von Blutneoplasmen , einschließlich hypoplastisches myelodysplastisches Syndrom , atypische chronische lymphatische Leukämie, prolymphozytäre B-Zell-Leukämie oder idiopathische Myelofibrose .

Einstufung

Wenn nicht näher spezifiziert, wird oft die "klassische" Form impliziert, es wurden jedoch zwei Varianten beschrieben: Haarzell-Leukämie-Variante und eine japanische Variante. Die nicht-japanische Variante ist schwieriger zu behandeln als die „klassische“ HCL oder die japanische HCL.

HCL-V

Die Haarzell-Leukämie-Variante (HCL-V) wird üblicherweise als prolymphozytäre Variante der HCL beschrieben. Es wurde erstmals 1980 von einem Papier des Hayhoe-Labors der University of Cambridge offiziell beschrieben. Etwa 10 % der Menschen mit HCL haben diese Variante der Krankheit, was in den USA etwa 60-75 neue Fälle von HCL-V pro Jahr darstellt. Während die klassische HCL hauptsächlich Männer betrifft, ist HCL-V gleichmäßiger zwischen Männern und Frauen verteilt. Während die Krankheit in jedem Alter auftreten kann, liegt das Durchschnittsalter bei der Diagnose bei über 70 Jahren.

Ähnlich der prolymphozytären B-Zell-Leukämie (B-PLL) bei chronischer lymphatischer Leukämie ist HCL-V eine aggressivere Krankheit. Historisch wurde es als weniger wahrscheinlich angesehen, erfolgreich behandelt zu werden als die klassische HCL, und die Remissionen waren tendenziell kürzer. Die Einführung einer Kombinationstherapie mit gleichzeitiger Rituximab- und Cladribin-Therapie hat jedoch hervorragende Ergebnisse in der frühen Nachsorge gezeigt. Seit 2016 gilt diese Therapie für viele Menschen mit HCL-V als Erstlinientherapie der Wahl.

Viele ältere Behandlungsansätze wie Interferon-alpha, die Kombinations-Chemotherapie „CHOP“ und gängige Alkylierungsmittel wie Cyclophosphamid zeigten nur einen sehr geringen Nutzen. Pentostatin und Cladribin, die als Monotherapie (ohne gleichzeitiges Rituximab) verabreicht werden, bieten vielen Patienten mit HCL-V einen gewissen Nutzen, führen jedoch typischerweise zu kürzeren Remissionszeiten und niedrigeren Ansprechraten als bei der Anwendung bei klassischer HCL. Mehr als die Hälfte der Menschen spricht teilweise auf eine Splenektomie an.

Hinsichtlich der B-Zell-Entwicklung sind die Prolymphozyten weniger entwickelt als Lymphozyten oder Plasmazellen , aber immer noch reifer als ihre lymphoblastischen Vorläufer.

HCL-V unterscheidet sich von klassischer HCL hauptsächlich in folgenden Punkten:

  • Höhere Anzahl weißer Blutkörperchen , manchmal über 100.000 Zellen pro Mikroliter
  • Ein aggressiverer Krankheitsverlauf erfordert eine häufigere Behandlung
  • Haarzellen mit einem für ihre Größe ungewöhnlich großen Nukleolus
  • Produktion von wenig überschüssigem Fibronektin, das von klassischen Haarzellen produziert wird, um die Knochenmarkbiopsien zu stören
  • Geringe oder keine Expression von CD25 auf der Zelloberfläche (Interleukin-2 [IL-2]-Rezeptor-Alpha-Kette oder p55).

Niedrige CD25-Spiegel, ein Teil des Rezeptors für ein wichtiges immunregulierendes Hormon, können erklären, warum HCL-V-Fälle im Allgemeinen viel resistenter gegen die Behandlung mit Hormonen des Immunsystems sind.

HCL-V, das in der Regel einen hohen Anteil an Haarzellen ohne funktionsfähiges p53- Tumorsuppressorgen aufweist , wandelt sich etwas eher in ein höhergradiges Malignom um. Im Vereinigten Königreich wurde eine typische Transformationsrate von 5-6% postuliert, ähnlich der Transformationsrate nach Richter für SLVL und CLL. Unter HCL-V-Patienten weisen die aggressivsten Fälle normalerweise die geringste Menge an p53-Genaktivität auf. Haarzellen ohne das p53- Gen neigen im Laufe der Zeit dazu, die weniger aggressiven p53(+)-Haarzellen zu verdrängen.

Einige Hinweise deuten darauf hin, dass eine Umlagerung des Immunglobulin-Gens VH4-34 , das bei etwa 40 % der HCL-V-Patienten und 10 % der klassischen HCL-Patienten gefunden wird, ein wichtigerer schlechter prognostischer Faktor als der Variantenstatus mit HCL-V . sein könnte Patienten ohne die VH4-34-Umlagerung sprachen ungefähr genauso gut an wie klassische HCL-Patienten.

Haarzellleukämie-japanische Variante

Die als Haarzell-Leukämie-japanische Variante oder HCL-J bezeichnete Variante ist leichter zu behandeln. Es wurde über eine Behandlung mit Cladribin berichtet.

Verhütung

Da die Ursache unbekannt ist, können keine wirksamen Präventivmaßnahmen ergriffen werden, aber das US Institute of Medicine lässt einen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Herbiziden (Atrazin) zu. Das US Department of Veterans Affairs betrachtet es auch als Dienstunfähigkeit im Zusammenhang mit Agent Orange. Da die Krankheit selten ist, ist ein routinemäßiges Screening nicht kosteneffektiv.

Behandlung

Es stehen mehrere Behandlungen zur Verfügung, und eine erfolgreiche Kontrolle der Krankheit ist üblich.

  • Nicht jeder muss sofort behandelt werden. Die Behandlung wird normalerweise durchgeführt, wenn die Krankheitssymptome den Alltag des Patienten beeinträchtigen oder wenn die Anzahl der weißen Blutkörperchen oder Thrombozyten auf ein gefährlich niedriges Niveau absinkt, wie z. B. eine absolute Neutrophilenzahl unter 1000 Zellen pro Mikroliter (1,0 K/μl). Nicht alle Patienten müssen sofort nach der Diagnose behandelt werden.
  • Behandlungsverzögerungen sind weniger wichtig als bei soliden Tumoren. Im Gegensatz zu den meisten Krebsarten hängt der Behandlungserfolg nicht von einer frühzeitigen Behandlung der Krankheit ab. Da Verzögerungen den Behandlungserfolg nicht beeinträchtigen, gibt es keine Standards dafür, wie schnell ein Patient behandelt werden sollte. Zu langes Warten kann jedoch eigene Probleme verursachen, z. B. eine Infektion, die durch eine angemessene Behandlung zur Wiederherstellung der Funktion des Immunsystems hätte vermieden werden können. Außerdem kann eine höhere Anzahl von Haarzellen zum Zeitpunkt der Behandlung bestimmte Nebenwirkungen etwas verschlimmern, da einige Nebenwirkungen hauptsächlich durch die natürliche Reaktion des Körpers auf die absterbenden Haarzellen verursacht werden. Dies kann zu einer Krankenhauseinweisung eines Patienten führen, dessen Behandlung ansonsten vollständig in der Praxis des Hämatologen erfolgen würde.
  • Die Behandlung mit nur einem Medikament ist typisch. Im Gegensatz zu den meisten Krebsarten wird einem Patienten normalerweise nur ein Medikament gleichzeitig verabreicht. Während eine Monotherapie normal ist, wird eine Kombinationstherapie – typischerweise mit einer Erstlinientherapie und einer Zweitlinientherapie – in aktuellen klinischen Studien untersucht und wird häufiger bei refraktären Fällen eingesetzt. Die Kombination von Rituximab mit Cladribin oder Pentostatin kann dem Patienten einen praktischen Nutzen bringen oder auch nicht. Eine Kombinationstherapie wird bei einem neuen Patienten fast nie angewendet. Da die Erfolgsraten mit Purin-Analog-Monotherapie bereits so hoch sind, wird der Zusatznutzen einer sofortigen Behandlung mit einem Zweitmedikament bei einem therapienaiven Patienten als sehr gering angenommen. Zum Beispiel führt eine Runde von entweder Cladribin oder Pentostatin dem medianen Erstpatienten zu einer jahrzehntelangen Remission; die Zugabe von Rituximab, die dem Patienten im Median nur drei oder vier Jahre Zeit gibt, könnte für diesen leicht zu behandelnden Patienten keinen zusätzlichen Nutzen bringen. In einem schwierigeren Fall kann jedoch der Nutzen des ersten Arzneimittels erheblich reduziert werden, sodass eine Kombination einen gewissen Nutzen bringen kann.

Erstlinientherapie

Cladribin (2CDA) und Pentostatin (DCF) sind die beiden häufigsten Erstlinientherapien . Beide gehören zu einer Klasse von Medikamenten, die Purinanaloga genannt werden und im Vergleich zu herkömmlichen Chemotherapien leichte Nebenwirkungen haben .

Cladribin kann als Injektion unter die Haut, als Infusion über einige Stunden in eine Vene (inravenös – IV) oder durch eine vom Patienten getragene Pumpe, die 24 Stunden am Tag 7 Tage lang langsam in eine Vene tropft, verabreicht werden. Die meisten Patienten erhalten Cladribin einmal täglich über fünf bis sieben Tage als IV-Infusion, aber mehr Patienten erhalten die Möglichkeit, dieses Medikament sechs Wochen lang einmal pro Woche einzunehmen. Die verschiedenen Dosierungsschemata, die mit Cladribin verwendet werden, sind ungefähr gleich wirksam und sicher. relativ wenige Patienten haben außer Müdigkeit und hohem Fieber durch das Absterben der Krebszellen signifikante Nebenwirkungen, obwohl Komplikationen wie Infektionen und akutes Nierenversagen beobachtet wurden. Pentostatin ist Cladribin chemisch ähnlich und hat eine ähnliche Erfolgsrate und ein ähnliches Nebenwirkungsprofil, es wird jedoch immer über einen viel längeren Zeitraum verabreicht, normalerweise eine Dosis als IV-Infusion alle zwei Wochen für 3-6 Monate.

In den Wochen nach der Behandlung ist das Immunsystem der Patienten stark geschwächt, aber ihr Knochenmark beginnt wieder normale Blutzellen zu produzieren. Die Behandlung führt oft zu einer langfristigen Remission. Etwa 85 % der Patienten erreichen ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung mit Cladribin oder Pentostatin, und weitere 10 % profitieren von diesen Medikamenten, obwohl keine dauerhafte Heilung dieser Krankheit bekannt ist. Wenn die Krebszellen zurückkehren, kann die Behandlung wiederholt werden und sollte erneut zu einer Remission führen, obwohl die Erfolgsaussichten bei wiederholter Behandlung sinken. Die Remissionslängen variieren erheblich, von einem Jahr bis zu mehr als zwanzig Jahren. Der mediane Patient kann mit einem behandlungsfreien Intervall von etwa zehn Jahren rechnen.

Welches Medikament ein Patient bekommt, scheint egal zu sein. Ein Patient, der mit einem dieser beiden Medikamente nicht erfolgreich behandelt wird, hat eine geringere Chance, mit dem anderen erfolgreich behandelt zu werden, aber es stehen andere Optionen zur Verfügung.

Zweitlinientherapie

Wenn ein Patient entweder gegen Cladribin oder Pentostatin resistent ist, wird eine Zweitlinientherapie verfolgt.

  • Monoklonale Antikörper: Die häufigste Behandlung von Cladribin-resistenten Krankheiten ist die Infusion monoklonaler Antikörper, die krebsartige B-Zellen zerstören. Rituximab wird mit Abstand am häufigsten verwendet. Die meisten Patienten erhalten 4-8 Wochen lang jede Woche eine IV-Infusion über mehrere Stunden. Bei 15 Patienten mit rezidivierter Erkrankung ergaben sich zwei partielle und 10 vollständige Remissionen, insgesamt sprachen 80 % an. Der mediane Patient (einschließlich Non-Responder) benötigte länger als 3 Jahre keine weitere Behandlung. Diese Studie mit acht Dosen hatte eine höhere Ansprechrate als eine Studie mit vier Dosen bei Scripps, die nur eine Ansprechrate von 25 % erreichte. Rituximab hat bei Hairy Cell-Variant erfolgreich ein vollständiges Ansprechen ausgelöst.

Die Hauptnebenwirkung von Rituximab ist die Serumkrankheit, die allgemein als „allergische Reaktion“ beschrieben wird und insbesondere bei der ersten Infusion schwerwiegend sein kann. Die Serumkrankheit wird hauptsächlich dadurch verursacht, dass die Antikörper während der Infusion verklumpen und die Komplementkaskade auslösen. Obwohl die meisten Patienten der Meinung sind, dass Nebenwirkungen durch Antiallergika ausreichend kontrolliert werden, sind einige schwere und sogar tödliche Reaktionen aufgetreten. Folglich wird die erste Dosis immer in einem Krankenhaus verabreicht, obwohl weitere Infusionen in einer Arztpraxis verabreicht werden können. Die Remissionen sind in der Regel kürzer als bei den bevorzugten Erstlinienmedikamenten, hämatologische Remissionen von mehreren Jahren Dauer sind jedoch keine Seltenheit. Andere B-Zell-zerstörende monoklonale Antikörper wie Alemtuzumab , Ibritumomab-Tiuxetan und I-131 Tositumomab können für refraktäre Fälle in Betracht gezogen werden.

  • Interferon-alpha ist ein Hormon des Immunsystems, das für eine relativ kleine Anzahl von Patienten sehr hilfreich und für die meisten Patienten etwas hilfreich ist. Bei etwa 65% der Patienten hilft das Medikament, die Krankheit zu stabilisieren oder eine langsame, geringfügige Verbesserung für eine teilweise Reaktion zu bewirken.

Der typische Dosierungsplan injiziert mindestens 3 Millionen Einheiten Interferon-alpha (nicht pegylierte Versionen) dreimal pro Woche, obwohl das ursprüngliche Protokoll mit 6-monatigen täglichen Injektionen begann.

Einige Patienten vertragen IFN-alpha nach den ersten fünf Wochen sehr gut, während andere feststellen, dass die charakteristischen grippeähnlichen Symptome bestehen bleiben. Etwa 10 % der Patienten entwickeln eine Depression . Durch die Aufrechterhaltung eines konstanteren Hormonspiegels im Körper können tägliche Injektionen bei ausgewählten Patienten weniger Nebenwirkungen verursachen. Das Trinken von mindestens 2 Litern Wasser pro Tag bei gleichzeitiger Vermeidung von Koffein und Alkohol kann viele der Nebenwirkungen reduzieren.

Ein Abfall des Blutbildes wird normalerweise während der ersten 1-2 Monate der Behandlung beobachtet. Die meisten Patienten stellen fest, dass sich ihr Blutbild unmittelbar nach Beginn der Behandlung einige Wochen lang verschlechtert, obwohl einige Patienten feststellen, dass sich ihr Blutbild innerhalb von nur 2 Wochen verbessert.

In der Regel werden 6 Monate benötigt, um herauszufinden, ob diese Therapie sinnvoll ist. Häufige Kriterien für den Behandlungserfolg sind:

  • Normalisierung des Hämoglobinspiegels (über 12,0 g/dl),
  • Eine normale oder etwas niedrige Thrombozytenzahl (über 100 K/µl) und
  • Eine normale oder etwas niedrige absolute Neutrophilenzahl (über 1,5 K/µl).

Bei guter Verträglichkeit nehmen Patienten das Hormon in der Regel 12 bis 18 Monate ein. Dann kann versucht werden, die Behandlung zu beenden, aber die meisten Patienten stellen fest, dass sie das Medikament weiter einnehmen müssen, um erfolgreich zu sein. Diese Patienten nehmen dieses Medikament oft auf unbestimmte Zeit ein, bis entweder die Krankheit gegen dieses Hormon resistent wird oder der Körper eine Reaktion des Immunsystems hervorruft, die die Funktionsfähigkeit des Medikaments einschränkt. Einige Patienten können nach sechsmonatiger bis einjähriger Einnahme dieses Medikaments eine anhaltende klinische Remission erreichen. Dies kann wahrscheinlicher sein, wenn IFN-alpha kurz nach einer anderen Therapie begonnen wurde. IFN-alpha gilt als Medikament der Wahl für schwangere Frauen mit aktiver HCL, obwohl es einige Risiken birgt, wie zum Beispiel die Möglichkeit einer verminderten Durchblutung der Plazenta.

IFN-alpha wirkt, indem es die Haarzellen für die abtötende Wirkung des Immunsystemhormons TNF-alpha sensibilisiert, dessen Produktion es fördert. IFN-alpha funktioniert am besten bei klassischen Haarzellen, die nicht schützend an Vitronektin oder Fibronektin haften, was darauf hindeutet, dass Patienten, die in ihren Knochenmarkbiopsien auf weniger fibröses Gewebe treffen, eher auf die IFN-alpha-Therapie ansprechen. Es erklärt auch, warum nicht anhaftende Haarzellen, wie die im Blutkreislauf, während der IFN-alpha-Behandlung verschwinden, lange bevor eine Verringerung der anhaftenden Haarzellen, wie denen im Knochenmark und in der Milz, zu sehen ist.

Andere Behandlungen

Die Splenektomie kann bei Patienten, deren Milz stark beteiligt zu sein scheint, zu langfristigen Remissionen führen, ihre Erfolgsrate ist jedoch deutlich geringer als bei Cladribin oder Pentostatin. Splenektomien werden auch bei Patienten durchgeführt, deren anhaltend vergrößerte Milz erhebliche Beschwerden verursacht, oder bei Patienten, deren anhaltend niedrige Thrombozytenzahlen auf eine idiopathische thrombozytopenische Purpura hindeuten .

Knochenmarktransplantationen werden bei dieser gut behandelbaren Krankheit aufgrund der dem Verfahren innewohnenden Risiken normalerweise gemieden. Sie können bei refraktären Fällen bei jüngeren, ansonsten gesunden Personen in Betracht gezogen werden. "Minitransplantate" sind möglich.

Menschen mit einer geringen Anzahl von roten Blutkörperchen oder Blutplättchen können auch rote Blutkörperchen und Blutplättchen durch Bluttransfusionen erhalten . Bluttransfusionen werden immer bestrahlt, um weiße Blutkörperchen zu entfernen und dadurch das Risiko einer Graft-versus-Host-Krankheit zu verringern . Betroffene Personen können auch ein Hormon erhalten, um die Produktion von roten Blutkörperchen zu stimulieren. Diese Behandlungen können medizinisch notwendig sein , töten die Haarzellen jedoch nicht ab.

Personen mit niedrigen Neutrophilenzahlen können Filgrastim oder ein ähnliches Hormon verabreicht werden, um die Produktion von weißen Blutkörperchen zu stimulieren. Eine Studie aus dem Jahr 1999 zeigt jedoch, dass die routinemäßige Verabreichung dieses teuren injizierten Medikaments nach der Verabreichung von Cladribin keinen praktischen Wert für HCL-Patienten hat. In dieser Studie hatten Patienten, die Filgrastim erhielten, genauso häufig hohes Fieber und wurden ins Krankenhaus eingeliefert wie diejenigen, die dies nicht taten, obwohl das Medikament die Anzahl der weißen Blutkörperchen künstlich erhöht hatte. Diese Studie lässt die Möglichkeit offen, dass Filgrastim für Patienten mit Infektionssymptomen oder zu anderen Zeiten als kurz nach der Behandlung mit Cladribin noch geeignet sein könnte.

Obwohl Haarzellen technisch gesehen langlebig sind, werden einige Patienten im Spätstadium, anstatt sich schnell zu teilen, mit Breitspektrum-Chemotherapiemitteln wie Methotrexat behandelt , die wirksam sind, um sich schnell teilende Zellen abzutöten. Dies wird normalerweise nicht versucht, es sei denn, alle anderen Optionen wurden ausgeschöpft und ist normalerweise nicht erfolgreich.

Prognose

Behandlungserfolg

Mehr als 95 % der Neupatienten werden mit Cladribin oder Pentostatin gut oder zumindest ausreichend behandelt. Ein Großteil der neuen Patienten kann nach einmaliger Einnahme eines dieser Medikamente mit einer krankheitsfreien Remissionszeit von etwa zehn Jahren oder manchmal viel länger rechnen. Sollte in Zukunft eine erneute Behandlung notwendig sein, sind die Medikamente in der Regel wieder wirksam, wobei die durchschnittliche Remissionsdauer bei Folgebehandlungen etwas kürzer ist. Es besteht auch das Risiko von Gürtelrose und peripherer Neuropathie nach der Behandlung mit Cladribin.

Wie bei der chronischen lymphatischen B-Zell-Leukämie sind Mutationen im IGHV auf Haarzellen mit einem besseren Ansprechen auf die anfänglichen Behandlungen und einer verlängerten Überlebenszeit verbunden.

Wie schnell sich ein Patient nach der Behandlung wieder „normal“ fühlt, hängt von mehreren Faktoren ab, darunter:

  • wie fortgeschritten die Krankheit zum Zeitpunkt der Behandlung war;
  • der zugrunde liegende Gesundheitszustand des Patienten;
  • ob der Patient eine "vollständige Reaktion" oder nur eine teilweise Reaktion auf die Behandlung hatte;
  • ob bei dem Patienten eine der seltenen, aber schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Nierenversagen aufgetreten ist;
  • wie aggressiv die Krankheit des Individuums ist;
  • ob der Patient aufgrund der Diagnose "Krebs" ein ungewöhnliches psychisches Trauma erleidet; und
  • wie der Patient sein Energieniveau vor der Behandlung und seine tägliche Funktionsfähigkeit wahrnimmt.

Lebensdauer

Bei entsprechender Behandlung ist die prognostizierte Gesamtlebensdauer der Patienten normal oder nahezu normal. Bei allen Patienten haben die ersten zwei Jahre nach der Diagnose das höchste Risiko für einen tödlichen Ausgang; Im Allgemeinen sagt ein Überleben von fünf Jahren eine gute Kontrolle der Krankheit voraus. Nach fünfjähriger klinischer Remission können Patienten in den USA mit normalem Blutbild bei einigen US-amerikanischen Gesellschaften oft Anspruch auf eine private Lebensversicherung haben.

Die genaue Messung des Überlebens von Patienten mit der Variante der Erkrankung (HCL-V) wird durch das relativ hohe Durchschnittsalter (70 Jahre) bei Diagnosestellung erschwert. HCL-V-Patienten überleben jedoch routinemäßig mehr als 10 Jahre, und jüngere Patienten können wahrscheinlich ein langes Leben erwarten.

Weltweit werden voraussichtlich etwa 300 HCL-Patienten pro Jahr sterben. Bei einigen dieser Patienten wurde HCL aufgrund einer schweren Erkrankung diagnostiziert, die eine rechtzeitige Erstbehandlung verhinderte; viele andere starben, nachdem sie ein normales Leben gelebt und jahrelang gute Kontrolle der Krankheit erlebt hatten. Vielleicht sterben bis zu fünf von sechs HCL-Patienten an einer anderen Ursache.

Nachsorge

Trotz jahrzehntelanger Remission und jahrelangem, sehr normalen Leben nach der Behandlung gilt die Haarzell-Leukämie offiziell als unheilbar. Während Überlebende von soliden Tumoren üblicherweise nach zwei, drei oder fünf Jahren für dauerhaft geheilt erklärt werden, gelten Menschen mit Haarzell-Leukämie nie als „geheilt“. Rückfälle von HCL sind auch nach mehr als zwanzig Jahren kontinuierlicher Remission aufgetreten. Die Patienten benötigen eine lebenslange Überwachung und sollten sich bewusst sein, dass die Krankheit auch nach Jahrzehnten guter Gesundheit wieder auftreten kann.

Während die meisten Onkologen die Haarzell-Leukämie für unheilbar halten, gibt es einige Hinweise darauf, dass einige Patienten nach Behandlungen tatsächlich geheilt sind. Von der ursprünglichen Kohorte mit 358 Patienten, die an der Scripps Clinic mit Cladribin behandelt wurden, waren 9 von 19 in kontinuierlicher CR über einen Median von 16 Jahren frei von HCL MRD durch Durchflusszytometrie und IHC. Dies legt nahe, dass die Krankheit zumindest einiger Patienten geheilt werden kann.

Menschen in Remission benötigen nach Abschluss der Behandlung regelmäßige Kontrolluntersuchungen. Die meisten Ärzte bestehen darauf, Patienten für den Rest ihres Lebens mindestens einmal im Jahr zu sehen und etwa zweimal im Jahr ein Blutbild zu bekommen. Durch die regelmäßige Nachsorge wird sichergestellt, dass die Patienten sorgfältig überwacht, gesundheitliche Veränderungen besprochen werden und neue oder wiederkehrende Krebserkrankungen schnellstmöglich erkannt und behandelt werden können. Zwischen den regelmäßigen Terminen sollten Menschen mit Haarzell-Leukämie gesundheitliche Probleme, insbesondere virale oder bakterielle Infektionen, sofort nach Auftreten melden.

HCL-Patienten haben auch ein leicht überdurchschnittlich hohes Risiko, irgendwann in ihrem Leben (auch vor ihrer HCL-Diagnose) eine zweite Krebsart wie Dickdarmkrebs oder Lungenkrebs zu entwickeln. Dies scheint sich am besten auf die Anzahl der Haarzellen zu beziehen und nicht auf unterschiedliche Behandlungsformen. Im Durchschnitt können Patienten vernünftigerweise davon ausgehen, dass sie ein bis zu doppelt so hohes Risiko haben, eine andere Krebserkrankung zu entwickeln, mit einem Höhepunkt etwa zwei Jahre nach der HCL-Diagnose und danach stetig abfallend, vorausgesetzt, die HCL wurde erfolgreich behandelt. Aggressive Überwachungs- und Präventionsbemühungen sind im Allgemeinen gerechtfertigt, obwohl die Lebenszeitwahrscheinlichkeit, nach der HCL-Diagnose einen zweiten Krebs zu entwickeln, immer noch weniger als 50% beträgt.

Außerdem besteht ein erhöhtes Risiko, eine Autoimmunerkrankung zu entwickeln . Polyarteritis nodosa wurde in bestimmten Fällen mit einer zugrunde liegenden Haarzell-Leukämie in Verbindung gebracht. Autoimmunerkrankungen können auch nach der Behandlung von HCL in Remission gehen.

Epidemiologie

Diese Krankheit ist selten, wobei bei weniger als 1 von 10.000 Menschen im Laufe ihres Lebens HCL diagnostiziert wird. Männer erkranken vier- bis fünfmal häufiger an Haarzell-Leukämie als Frauen. In den Vereinigten Staaten beträgt die jährliche Inzidenz etwa 3 Fälle pro 1.000.000 Männer pro Jahr und 0,6 Fälle pro 1.000.000 Frauen pro Jahr.

Die meisten Patienten sind weiße Männer über 50 Jahre, obwohl es bei mindestens einem Teenager diagnostiziert wurde. Es ist bei Menschen afrikanischer und asiatischer Abstammung weniger verbreitet als bei Menschen europäischer Abstammung.

Es scheint nicht erblich zu sein, obwohl gelegentlich familiäre Fälle berichtet wurden, die auf eine Prädisposition hindeuten, die normalerweise einen gemeinsamen Typ des humanen Leukozyten-Antigens (HLA) aufweisen.

Forschungsrichtungen

Das Hairy Cell Leukemia Consortium wurde 2008 gegründet, um die Bedenken der Forscher hinsichtlich der langfristigen Zukunft der Erforschung der Krankheit auszuräumen. Teilweise weil bestehende Behandlungen so erfolgreich sind, hat das Feld nur sehr wenige neue Forscher angezogen.

Im Jahr 2013 wurde die Hairy Cell Leukemia Foundation durch den Zusammenschluss des Hairy Cell Leukemia Consortium und der Hairy Cell Leukemia Research Foundation gegründet. Das HCLF widmet sich der Verbesserung der Ergebnisse für Patienten, indem es die Erforschung der Ursachen und Behandlung von Haarzell-Leukämie vorantreibt und allen von Haarzell-Leukämie Betroffenen Bildungsressourcen und Komfort bietet.

Drei Immuntoxin-Medikamente wurden an Patienten am NIH National Cancer Institute in den USA untersucht: BL22 , HA22 und LMB-2 . Alle diese proteinbasierten Medikamente kombinieren einen Teil eines Anti-B-Zell-Antikörpers mit einem bakteriellen Toxin, um die Zellen bei der Internalisierung abzutöten. BL22 und HA22 greifen ein gemeinsames Protein namens CD22 an, das auf Haarzellen und gesunden B-Zellen vorhanden ist. LMB-2 greift ein Protein namens CD25 an, das in der HCL-Variante nicht vorhanden ist, daher ist LMB-2 nur für Patienten mit HCL-Classic oder der japanischen Variante sinnvoll. HA-22, jetzt in Moxetumomab Pasudotox umbenannt , wird am National Cancer Institute in Bethesda, Maryland, am MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas, und an der Ohio State University in Columbus, Ohio, bei Patienten mit rezidivierter Haarzell- Leukämie untersucht. Andere Standorte für die Studie werden voraussichtlich Ende 2014 mit der Aufnahme von Patienten beginnen, darunter das Royal Marsden Hospital in London, England.

Andere klinische Studien untersuchen die Wirksamkeit von Cladribin gefolgt von Rituximab bei der Beseitigung von Haarzellen , die nach der Behandlung mit Cladribin oder Pentostatin verbleiben. Es ist derzeit nicht bekannt, ob die Eliminierung solcher Restzellen zu dauerhafteren Remissionen führt.

Bei HCL wurde häufig eine BRAF-Mutation nachgewiesen (Tiacci et al. NEJM 2011) und einige Patienten können auf Vemurafenib . ansprechen

Die wichtigsten verbleibenden Forschungsfragen sind die Identifizierung der Ursache von HCL und die Bestimmung, was die normale Reifung der Haarzellen verhindert.

Siehe auch

Verweise

Externe Links

Einstufung
Externe Ressourcen