BRAF (Gen) - BRAF (gene)
BRAF ist ein menschliches Gen , das ein Protein namens B-Raf kodiert . Das Gen wird auch als Proto-Onkogen B-Raf und v-Raf-Maus-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog B bezeichnet , während das Protein formaler als Serin/Threonin-Proteinkinase B-Raf bekannt ist .
Das B-Raf-Protein ist daran beteiligt, Signale innerhalb von Zellen zu senden , die an der Steuerung des Zellwachstums beteiligt sind . Im Jahr 2002 wurde gezeigt, dass es bei einigen menschlichen Krebsarten mutiert ist .
Bestimmte andere vererbte BRAF- Mutationen verursachen Geburtsfehler.
Es wurden Medikamente zur Behandlung von Krebserkrankungen entwickelt, die durch BRAF- Mutationen verursacht werden. Zwei dieser Medikamente, Vemurafenib und Dabrafenib, sind von der FDA zur Behandlung von Melanomen im Spätstadium zugelassen. Vemurafenib war das erste zugelassene Medikament, das aus der fragmentbasierten Wirkstoffforschung hervorgegangen ist .
Funktion
B-Raf ist ein Mitglied der Raf - Kinase - Familie von Wachstum Signaltransduktion Proteinkinasen . Dieses Protein spielt eine Rolle bei der Regulierung des MAP-Kinase / ERKs -Signalwegs , der die Zellteilung , Differenzierung und Sekretion beeinflusst.
Struktur
B-Raf ist eine 766- Aminosäuren , regulierte Signaltransduktion Serin/Threonin-spezifische Proteinkinase . Grob gesagt, besteht sie aus drei konservierten zusammengesetzten Domänen charakteristisch für die Raf - Familie - Kinase : konservierte Region 1 (CR1), eine Ras - GTP -bindenden selbstregulierende Domäne, konservierte Region 2 (CR2), ein Serin -reichen Hinge - Region, und konservierte Region 3 (CR3), eine katalytische Proteinkinasedomäne , die eine Konsensussequenz auf Proteinsubstraten phosphoryliert . In seiner aktiven Konformation bildet B-Raf Dimere über Wasserstoffbrückenbindungen und elektrostatische Wechselwirkungen seiner Kinasedomänen.
CR1
Die konservierte Region 1 inhibiert die Kinasedomäne (CR3) von B-Raf automatisch, so dass die B-Raf-Signalgebung eher reguliert als konstitutiv ist. Die Reste 155–227 bilden die Ras- Bindungsdomäne (RBD), die an die Effektordomäne von Ras-GTP bindet , um CR1 freizusetzen und die Kinasehemmung zu stoppen. Die Reste 234–280 umfassen ein Phorbolester / DAG- bindendes Zinkfingermotiv , das am Andocken der B-Raf-Membran nach der Ras-Bindung beteiligt ist.
CR2
Die konservierte Region 2 (CR2) bietet einen flexiblen Linker, der CR1 und CR3 verbindet und als Scharnier fungiert.
CR3
Die konservierte Region 3 (CR3), Reste 457–717, bildet die enzymatische Kinasedomäne von B-Raf. Diese weitgehend erhaltene Struktur ist zweilappig, verbunden durch eine kurze Scharnierregion. Der kleinere N- Lobe (Reste 457–530) ist hauptsächlich für die ATP- Bindung verantwortlich, während der größere C- Lobe (Reste 535–717) Substratproteine bindet . Das aktive Zentrum ist der Spalt zwischen den beiden Lappen, und der katalytische Asp 576-Rest befindet sich auf dem C-Lappen, der der Innenseite dieses Spalts zugewandt ist.
Unterregionen
P-Schleife
Die P-Schleife von B-Raf (Reste 464–471) stabilisiert die nicht übertragbaren Phosphatgruppen von ATP während der Enzym-ATP-Bindung. Insbesondere bilden S 467-, F 468- und G 469-Rückgrat- Amide eine Wasserstoffbrücke zum β-Phosphat von ATP, um das Molekül zu verankern. Funktionelle B-Raf-Motive wurden durch Analysieren der Homologie der von Hanks und Hunter analysierten PKA mit der B-Raf-Kinasedomäne bestimmt.
Nukleotid-bindende Tasche
V 471, C 532, W 531, T 529, L 514 und A 481 bilden eine hydrophobe Tasche, in der das Adenin von ATP bei ATP-Bindung durch Van-der-Waals-Anziehungen verankert wird.
Katalytische Schleife
Die Reste 574–581 bilden einen Abschnitt der Kinasedomäne, der für die Unterstützung des Transfers des γ-Phosphats von ATP auf das Proteinsubstrat von B-Raf verantwortlich ist. Insbesondere wirkt D 576 als Protonenakzeptor , um den nukleophilen Hydroxyl-Sauerstoff auf den Serin- oder Threoninresten des Substrats zu aktivieren , wodurch die durch Basenkatalyse vermittelte Phosphatübertragungsreaktion ablaufen kann .
DFG-Motiv
D594, F595 und G596 bilden ein zentrales Motiv für die Funktion von B-Raf sowohl im inaktiven als auch im aktiven Zustand. Im inaktiven Zustand besetzt F595 die Nukleotid-Bindungstasche, verhindert das Eindringen von ATP und verringert die Wahrscheinlichkeit einer Enzymkatalyse. Im aktiven Zustand, D594 Chelate des zweiwertige Magnesiumkation , welche die β- und γ-Phosphatgruppen von ATP stabilisiert, den γ-Phosphat für die Übertragung zu orientieren.
Aktivierungsschleife
Die Reste 596–600 gehen starke hydrophobe Wechselwirkungen mit der P-Schleife in der inaktiven Konformation der Kinase ein und sperren die Kinase in ihrem inaktiven Zustand, bis die Aktivierungsschleife phosphoryliert ist, wodurch diese Wechselwirkungen bei Vorhandensein negativer Ladung destabilisiert werden. Dies löst die Verschiebung in den aktiven Zustand der Kinase aus. Insbesondere interagieren L597 und V600 der Aktivierungsschleife mit G466, F468 und V471 der P-Schleife, um die Kinasedomäne inaktiv zu halten, bis sie phosphoryliert ist.
Enzymologie
B-Raf ist eine Serin/Threonin-spezifische Proteinkinase . Als solches katalysiert es die Phosphorylierung von Serin- und Threoninresten in einer Konsensussequenz auf Zielproteinen durch ATP , was ADP und ein phosphoryliertes Protein als Produkte ergibt . Da es eine hoch regulierte Signaltransduktion kinase , B-Raf binden muss zunächst Ras - GTP vor als Enzym aktiv wird. Sobald B-Raf aktiviert ist, phosphoryliert ein konservierter katalytischer Proteinkinase-Kern Proteinsubstrate, indem er den nukleophilen Angriff des aktivierten Substrats Serin- oder Threonin- Hydroxyl- Sauerstoffatom auf die γ-Phosphatgruppe von ATP durch bimolekulare nukleophile Substitution fördert .
Aktivierung
Linderung der CR1-Autohemmung
Die Kinase (CR3) Domäne des humanen Raf - Kinasen wird durch zwei Mechanismen gehemmt: Autoinhibition durch seinen eigenen regulatorischen Ras - GTP - bindende Domäne CR1 und einen Mangel an post-translationale Phosphorylierung von Serin - Schlüssel und Tyrosin - Reste (S338 und Y341 für c-Raf ) in der CR2-Gelenkregion. Während der B-Raf-Aktivierung bindet die autoinhibitorische CR1-Domäne des Proteins zuerst die Effektordomäne von Ras-GTP an die CR1-Ras-bindende Domäne (RBD), um die Kinase-CR3-Domäne wie andere Mitglieder der humanen Raf-Kinase-Familie freizusetzen . Die CR1-Ras - Wechselwirkung wird später durch die Bindung des verfestigten Cystein -reichen Subdomäne (CRD) von CR1 zu Ras und Membran Phospholipide . Im Gegensatz zu A-Raf und C-Raf , die an hydroxylhaltigen CR2-Resten phosphoryliert werden müssen, bevor CR1 vollständig freigesetzt wird, um aktiv zu werden, ist B-Raf konstitutiv an CR2 S445 phosphoryliert. Dies ermöglicht dem negativ geladenen Phosphoserin, CR1 durch sterische und elektrostatische Wechselwirkungen sofort abzustoßen, sobald die regulatorische Domäne ungebunden ist, wodurch die CR3-Kinasedomäne freigesetzt wird, um mit Substratproteinen zu interagieren.
CR3-Domänenaktivierung
Nachdem die autoinhibitorische CR1-Regulationsdomäne freigesetzt wurde, muss sich die CR3- Kinasedomäne von B-Raf in ihr ATP- bindendes aktives Konformer ändern, bevor sie die Proteinphosphorylierung katalysieren kann . In der inaktiven Konformation, F595 des Motivblockes DFG die hydrophoben Adenin - Bindungstasche , während Aktivierungsschleife Reste hydrophobe Wechselwirkungen mit der P-Schleife bilden, Stoppen ATP von seiner Bindungsstelle erreichbar. Wenn die Aktivierungsschleife phosphoryliert ist, ist die negative Ladung des Phosphats in der hydrophoben Umgebung der P-Schleife instabil. Als Ergebnis ändert die Aktivierungsschleife die Konformation und erstreckt sich über den C-Lobe der Kinasedomäne . Dabei bildet es stabilisierende β-Faltblatt- Wechselwirkungen mit dem β6-Strang. Währenddessen nähert sich der phosphorylierte Rest K507 und bildet eine stabilisierende Salzbrücke , um die Aktivierungsschleife zu fixieren . Das DFG-Motiv ändert die Konformation mit der Aktivierungsschleife, was bewirkt, dass sich F595 aus der Adeninnukleotid-Bindungsstelle und in eine hydrophobe Tasche bewegt, die von den αC- und αE-Helices begrenzt wird . Zusammen öffnen DFG und Aktivierungsschleifenbewegung bei Phosphorylierung die ATP- Bindungsstelle . Da alle anderen substratbindenden und katalytischen Domänen bereits vorhanden sind, aktiviert die Phosphorylierung der Aktivierungsschleife allein die Kinasedomäne von B-Raf durch eine Kettenreaktion, die im Wesentlichen einen Deckel von einem ansonsten vorbereiteten aktiven Zentrum entfernt.
Mechanismus der Katalyse
Um die Proteinphosphorylierung über die bimolekulare Substitution von Serin- und Threoninresten mit ADP als Abgangsgruppe effektiv zu katalysieren , muss B-Raf zuerst ATP binden und dann den Übergangszustand stabilisieren, während das γ-Phosphat von ATP übertragen wird.
ATP-Bindung
B-Raf bindet ATP, indem es das Adeninnukleotid in einer unpolaren Tasche verankert (gelb, Abbildung 1) und das Molekül durch Wasserstoffbrücken und elektrostatische Wechselwirkungen mit Phosphatgruppen ausrichtet. Neben der oben beschriebenen Phosphatbindung des P-Loop- und DFG-Motivs spielen K483 und E501 eine Schlüsselrolle bei der Stabilisierung nicht übertragbarer Phosphatgruppen. Die positive Ladung des primären Amins von K483 ermöglicht es, die negative Ladung der α- und β-Phosphatgruppen von ATP zu stabilisieren, wenn ATP bindet. Wenn kein ATP vorhanden ist, gleicht die negative Ladung der E501- Carboxylgruppe diese Ladung aus.
Phosphorylierung
Sobald ATP an die B-Raf-Kinasedomäne gebunden ist, aktiviert D576 der katalytischen Schleife eine Hydroxylgruppe des Substrats und erhöht deren Nukleophilie, um die Phosphorylierungsreaktion kinetisch voranzutreiben, während andere Reste der katalytischen Schleife den Übergangszustand stabilisieren (Abbildung 2). N581 chelatisiert das zweiwertige Magnesiumkation, das mit ATP assoziiert ist, um die Orientierung des Moleküls für eine optimale Substitution zu unterstützen. K578 neutralisiert die negative Ladung der γ-Phosphatgruppe von ATP, so dass der aktivierte ser/thr-Substratrest beim Angriff auf das Phosphat nicht so viel Elektron-Elektronen-Abstoßung erfährt. Nach der Übertragung der Phosphatgruppe werden ADP und das neue Phosphoprotein freigesetzt.
Inhibitoren
Da konstitutiv aktive B-Raf-Mutanten im Allgemeinen Krebs verursachen (siehe Klinische Bedeutung), indem sie Zellen übermäßig signalisieren, dass sie wachsen, wurden Inhibitoren von B-Raf sowohl für die inaktive als auch für die aktive Konformation der Kinasedomäne als Krebstherapeutika entwickelt.
Sorafenib
BAY43-9006 ( Sorafenib , Nexavar) ist ein mutierter B-Raf- und C-Raf- Inhibitor von V600E, der von der FDA zur Behandlung von primärem Leber- und Nierenkrebs zugelassen wurde. Bay43-9006 deaktiviert die B-Raf- Kinase- Domäne, indem es das Enzym in seiner inaktiven Form sperrt . Der Inhibitor erreicht dies, indem er die ATP-Bindungstasche durch eine hohe Affinität zur Kinasedomäne blockiert . Es bindet dann Schlüsselreste der Aktivierungsschleife und des DFG-Motivs, um die Bewegung der Aktivierungsschleife und des DFG-Motivs in die aktive Konformation zu stoppen. Schließlich blockiert eine Trifluormethylphenyleinheit sterisch das DFG-Motiv und die aktive Konformationsstelle der Aktivierungsschleife, wodurch es der Kinasedomäne unmöglich wird, die Konformation zu ändern, um aktiv zu werden.
Der distale pyridyl Ring von BAY43-9006 Anker in der hydrophoben Nukleotid-Bindungstasche der Kinase N-Lappens, die Interaktion mit W531, F583, F595 und. Die hydrophoben Wechselwirkungen mit der Katalyseschleife F583 und dem DFG-Motiv F595 stabilisieren die inaktive Konformation dieser Strukturen und verringern die Wahrscheinlichkeit einer Enzymaktivierung. Eine weitere hydrophobe Wechselwirkung von K483, L514 und T529 mit dem zentralen Phenylring erhöht die Affinität der Kinasedomäne für den Inhibitor. Auch die hydrophobe Wechselwirkung von F595 mit dem zentralen Ring verringert die energetische Begünstigung eines DFG-Konformationswechsels weiter. Schließlich setzen polare Wechselwirkungen von BAY43-9006 mit der Kinasedomäne diesen Trend fort, die Enzymaffinität für den Inhibitor zu erhöhen und DFG-Reste in der inaktiven Konformation zu stabilisieren. E501 und C532 Wasserstoffbindung der Harnstoff und Pyridylgruppen des Inhibitors jeweils während der Harnstoff carbonyl Rückgrat eine Wasserstoffbindung von D594 des nimmt Amid- Stickstoff das DFG - Motiv an seinem Platz zu verriegeln.
Die Trifluormethylphenyl-Einheit zementiert die thermodynamische Begünstigung der inaktiven Konformation, wenn die Kinasedomäne an BAY43-9006 gebunden ist, indem sie die hydrophobe Tasche zwischen den αC- und αE-Helices sterisch blockiert, die das DFG-Motiv und die Aktivierungsschleife besetzen würden, wenn sie an ihre Positionen im aktive Konformation des Proteins.
Vemurafenib
PLX4032 ( Vemurafenib ) ist ein mutierter V600- B-Raf-Inhibitor, der von der FDA zur Behandlung von Melanomen im Spätstadium zugelassen wurde . Im Gegensatz zu BAY43-9006 , das die inaktive Form der Kinasedomäne hemmt, hemmt Vemurafenib die aktive „DFG-in“-Form der Kinase und verankert sich selbst fest in der ATP-Bindungsstelle. Durch die Hemmung nur der aktiven Form der Kinase hemmt Vemurafenib selektiv die Proliferation von Zellen mit unreguliertem B-Raf, normalerweise solchen, die Krebs verursachen .
Da sich Vemurafenib von seinem Vorläufer PLX4720 nur durch einen aus pharmakokinetischen Gründen angefügten Phenylring unterscheidet , ist die Wirkungsweise von PLX4720 äquivalent zu der von Vemurafenib. PLX4720 hat eine gute Affinität für die ATP-Bindungsstelle, teilweise weil sich seine Ankerregion, ein bicyclisches 7-Aza- Indol , nur von dem natürlichen Adenin unterscheidet, das die Stelle an zwei Stellen besetzt, an denen Stickstoffatome durch Kohlenstoff ersetzt wurden. Dadurch können starke intermolekulare Wechselwirkungen wie N7-Wasserstoffbrücken zu C532 und N1-Wasserstoffbrücken zu Q530 erhalten bleiben. Die ausgezeichnete Passform innerhalb der ATP-bindenden hydrophoben Tasche (C532, W531, T529, L514, A481) erhöht auch die Bindungsaffinität. Keton- Linker-Wasserstoffbrücken zu Wasser und Difluorphenyl passen in eine zweite hydrophobe Tasche (A481, V482, K483, V471, I527, T529, L514 und F583) tragen zu der insgesamt außergewöhnlich hohen Bindungsaffinität bei. Die selektive Bindung an aktives Raf wird durch die terminale Propylgruppe erreicht, die an eine Raf-selektive Tasche bindet, die durch eine Verschiebung der αC-Helix erzeugt wird. Die Selektivität für die aktive Konformation der Kinase wird weiter durch eine pH-sensitive deprotonierte Sulfonamidgruppe erhöht , die durch Wasserstoffbrücken mit dem Rückgratpeptid NH von D594 im aktiven Zustand stabilisiert wird. Im inaktiven Zustand interagiert die Sulfonamidgruppe des Inhibitors stattdessen mit dem Rückgrat- Carbonyl dieses Rests und erzeugt eine Abstoßung. Somit bindet Vemurafenib bevorzugt an den aktiven Zustand der Kinasedomäne von B-Raf.
Klinische Bedeutung
Mutationen im BRAF- Gen können auf zwei Arten Krankheiten verursachen. Erstens können Mutationen vererbt werden und Geburtsfehler verursachen. Zweitens können Mutationen später im Leben auftreten und als Onkogen Krebs verursachen .
Vererbte Mutationen in diesem Gen verursachen das kardiofaziokutane Syndrom , eine Krankheit, die durch Herzfehler, geistige Behinderung und ein unverwechselbares Gesicht gekennzeichnet ist.
Mutationen in diesem Gen wurden bei Krebsarten gefunden, einschließlich Non-Hodgkin-Lymphom , Dickdarmkrebs , malignem Melanom , papillärem Schilddrüsenkarzinom , nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom , Adenokarzinom der Lunge , Hirntumoren einschließlich Glioblastom und pleomorphem Xanthoastrozytom sowie entzündlichen Krankheiten wie die Erdheim-Chester-Krankheit .
Die V600E-Mutation des BRAF-Gens wurde in zahlreichen Studien mit Haarzell-Leukämie in Verbindung gebracht und wurde für das Screening auf das Lynch-Syndrom vorgeschlagen , um die Anzahl der Patienten zu reduzieren, die sich einer unnötigen MLH1- Sequenzierung unterziehen .
Mutanten
Mehr als 30 Mutationen des BRAF- Gens, die mit menschlichen Krebserkrankungen assoziiert sind, wurden identifiziert. Die Häufigkeit von BRAF-Mutationen variiert bei menschlichen Krebsarten stark, von mehr als 80 % bei Melanomen und Nävi bis hin zu 0-18 % bei anderen Tumoren , wie z. B. 1-3 % bei Lungenkrebs und 5 % bei Dickdarmkrebs . In 90% der Fälle wird Thymin bei Nukleotid 1799 durch Adenin ersetzt. Dies führt dazu, dass Valin (V) durch Glutamat (E) am Codon 600 (jetzt als V600E bezeichnet ) im Aktivierungssegment, das in gefunden wurde, ersetzt wird menschliche Krebserkrankungen. Diese Mutation wurde häufig bei papillärem Schilddrüsenkarzinom , Dickdarmkrebs, Melanom und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs beobachtet . Bei 57 % der Patienten mit Langerhans-Zell-Histiozytose liegt eine BRAF-V600E-Mutation vor. Die V600E-Mutation ist in 100 % der Fälle von Haarzell-Leukämie eine wahrscheinliche Treibermutation . Beim Ameloblastom, einem gutartigen, aber lokal infiltrierenden odontogenen Neoplasma, wurde eine hohe Häufigkeit von BRAF-V600E-Mutationen nachgewiesen. Die V600E-Mutation kann auch als Single-Driver-Mutation (eine genetische „Raucherkanone“) mit bestimmten Fällen der Entwicklung eines papillären Kraniopharyngeoms in Verbindung gebracht werden .
Andere gefundene Mutationen sind R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599D, V, 99599,E V usw. und die meisten dieser Mutationen sind in zwei Regionen gruppiert: die glycinreiche P-Schleife des N-Lobes und das Aktivierungssegment und flankierende Regionen. Diese Mutationen ändern das Aktivierungssegment vom inaktiven Zustand zum aktiven Zustand, zum Beispiel wurde in der zuvor zitierten Veröffentlichung berichtet, dass die aliphatische Seitenkette von Val599 mit dem Phenylring von Phe467 in der P-Schleife wechselwirkt. Es wäre zu erwarten, dass das Ersetzen der mittelgroßen hydrophoben Val-Seitenkette durch einen größeren und geladenen Rest, wie er bei menschlichem Krebs (Glu, Asp, Lys oder Arg) vorkommt, die Wechselwirkungen destabilisiert, die das DFG-Motiv in einer inaktiven Konformation halten Aktivierungssegment in die aktive Position. Abhängig von der Art der Mutation kann auch die Kinaseaktivität gegenüber MEK variieren. Die meisten Mutanten stimulieren eine verstärkte Aktivität der B-Raf- Kinase gegenüber MEK. Einige Mutanten wirken jedoch durch einen anderen Mechanismus, denn obwohl ihre Aktivität gegenüber MEK reduziert ist, nehmen sie eine Konformation an, die Wildtyp-C-RAF aktiviert, das dann ERK signalisiert .
BRAF-V600E
- BRAF V600E ist eine Determinante für die Empfindlichkeit gegenüber Proteasom- Inhibitoren. Die Anfälligkeit gegenüber Proteasom-Inhibitoren hängt von der anhaltenden BRAF-Signalgebung ab, da die BRAF-V600E-Blockade durch PLX4720 die Sensitivität gegenüber Carfilzomib in BRAF-mutierten Darmkrebszellen umkehrte . Die Proteasom-Hemmung könnte eine wertvolle Targeting-Strategie bei BRAF-V600E-mutierten kolorektalen Tumoren darstellen.
BRAF-Inhibitoren
Wie oben erwähnt, entwickeln einige Pharmaunternehmen spezifische Inhibitoren des mutierten B-raf-Proteins für die Krebsbekämpfung , da BRAF ein gut verstandenes Ziel mit hoher Ausbeute ist. Vemurafenib (RG7204 oder PLX4032) wurde im August 2011 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration als Zelboraf zur Behandlung des metastasierten Melanoms auf der Grundlage klinischer Phase-III-Daten zugelassen. Es wurde ein verbessertes Überleben sowie eine Ansprechrate auf die Behandlung von 53% beobachtet, verglichen mit 7-12% mit der ehemals besten Chemotherapie, Dacarbazin . In klinischen Studien erhöhte B-Raf die Überlebenschance von Patienten mit metastasiertem Melanom. Trotz der hohen Wirksamkeit des Medikaments entwickeln immer noch 20 % der Tumoren eine Resistenz gegen die Behandlung. Bei Mäusen werden 20 % der Tumoren nach 56 Tagen resistent. Während die Mechanismen dieser Resistenz noch umstritten sind, beinhalten einige Hypothesen die Überexpression von B-Raf, um hohe Konzentrationen von Vemurafenib zu kompensieren, und eine vorgeschaltete Hochregulierung der Wachstumssignale.
Allgemeinere B-Raf-Inhibitoren umfassen GDC-0879, PLX-4720, Sorafenib , Dabrafenib und LGX818
Interaktionen
Es wurde gezeigt, dass BRAF (Gen) interagiert mit:
Verweise
Weiterlesen
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Externe Links
- "BRAF-Gen" . NCI Wörterbuch der Krebsbegriffe . Abgerufen am 25.11.2007 .
- Fehler in BRAF finden — Cancer Research UK Blogbeitrag über die Entdeckung krebserregender BRAF-Mutationen (inkl. Video)
- Standort des menschlichen BRAF- Genoms und Seite mit Details zum BRAF- Gen im UCSC-Genom-Browser .
Dieser Artikel enthält gemeinfreies Material aus dem Dokument des US National Cancer Institute : "Dictionary of Cancer Terms" .
Dieser Artikel enthält Texte der National Library of Medicine der Vereinigten Staaten , die gemeinfrei sind .
