Anaplastische Lymphomkinase - Anaplastic lymphoma kinase
Anaplastische Lymphomkinase (ALK), auch bekannt als ALK-Tyrosinkinase-Rezeptor oder CD246 (Differenzierungscluster 246), ist ein Enzym , das beim Menschen vom ALK- Gen kodiert wird .
Identifikation
Anaplastische Lymphomkinase (ALK) wurde ursprünglich 1994 in anaplastischen großzelligen Lymphomzellen (ALCL) entdeckt. ALCL wird durch eine (2;5)(p23:q35) chromosomale Translokation verursacht , die das Fusionsprotein NPM-ALK erzeugt, in dem die Kinasedomäne von ALK an den aminoterminalen Teil des Nukleophosmin (NPM)-Proteins fusioniert ist . Die Dimerisierung von NPM aktiviert konstitutiv die ALK-Kinase-Domäne.
Das Volllängenprotein ALK wurde 1997 von zwei Gruppen identifiziert. Die abgeleiteten Aminosäuresequenzen zeigten, dass ALK eine neue Rezeptor-Tyrosin-Kinase (RTK) mit einer extrazellulären Liganden-Bindungsdomäne , einer Transmembrandomäne und einer intrazellulären Tyrosinkinase- Domäne war. Während die Tyrosinkinasedomäne von humanem ALK ein hohes Maß an Ähnlichkeit mit der des Insulinrezeptors hat , ist ihre extrazelluläre Domäne innerhalb der RTK-Familie einzigartig, da sie zwei MAM-Domänen enthält ( Meprin , A5-Protein und Rezeptorprotein Tyrosinphosphatase mu), ein LDLa Domäne ( Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor- Klasse A) und eine Glycin- reiche Region. Aufgrund der Gesamthomologie ist ALK eng mit der Leukozyten-Rezeptor-Tyrosin-Kinase (LTK) verwandt und bildet zusammen mit dem Insulin-Rezeptor eine Untergruppe der RTK-Superfamilie. Das humane ALK- Gen kodiert für ein 1.620 Aminosäuren langes Protein mit einem Molekulargewicht von 180 kDa .
Seit der ursprünglichen Entdeckung des Rezeptors bei Säugern, mehrere Orthologe von ALK wurden identifiziert: DALK in der Fruchtfliege ( Drosophila melanogaster ) im Jahr 2001, SCD-2 in den Nematoden ( Caenorhabditis elegans ) im Jahr 2004 und DrAlk im Zebrabärbling ( Danio rerio ) im Jahr 2013.
Die Liganden der humanen ALK/LTK-Rezeptoren wurden 2014 identifiziert: FAM150A (AUGβ) und FAM150B (AUGα), zwei kleine sezernierte Peptide , die den ALK-Signalweg stark aktivieren. Bei Wirbellosen sind die ALK-aktivierenden Liganden Jelly Belly (Jeb) bei Drosophila und Hesitation Behavior 1 (HEN-1) bei C. elegans . Bei Zebrafischen oder anderen Wirbeltieren wurden bisher keine derartigen Liganden beschrieben .
Mechanismus
Im Anschluss an die Liganden - Bindung, die in voller Länge Rezeptor ALK dimerisiert , ändert Konformation und autoactivates seine eigene kinase - Domäne, die wiederum phosphoryliert anderen ALK - Rezeptoren in trans auf spezifische Tyrosin - Aminosäureresten. ALK-phosphorylierte Reste dienen als Bindungsstellen für die Rekrutierung mehrerer Adapter und anderer zellulärer Proteine, wie GRB2 , IRS1 , Shc , Src , FRS2 , PTPN11/Shp2 , PLCγ , PI3K und NF1 . Andere berichtete nachgeschaltete ALK-Ziele umfassen FOXO3a , CDKN1B/p27kip , Cyclin D2 , NIPA , RAC1 , CDC42 , p130CAS, SHP1 und PIKFYVE .
Phosphoryliertes ALK aktiviert mehrere nachgeschaltete Signaltransduktionswege , einschließlich MAPK-ERK , PI3K-AKT , PLCγ , CRKL-C3G und JAK-STAT .
Funktion
Der Rezeptor ALK spielt eine zentrale Rolle bei der zellulären Kommunikation und bei der normalen Entwicklung und Funktion des Nervensystems . Diese Beobachtung basiert auf der umfangreichen Expression von ALK - Boten - RNA (mRNA) im gesamten Nervensystem während der Maus Embryonalentwicklung . In-vitro- Funktionsstudien haben gezeigt, dass die ALK-Aktivierung die neuronale Differenzierung von PC12- oder Neuroblastom- Zelllinien fördert .
ALK ist entscheidend für die Embryonalentwicklung bei Drosophila . Fliegen, denen der Rezeptor fehlt, sterben aufgrund des Versagens der Gründerzellenspezifikation im embryonalen viszeralen Muskel. Obwohl ALK- Knockout-Mäuse Defekte in der Neurogenese und Testosteronproduktion aufweisen , bleiben sie jedoch lebensfähig, was darauf hindeutet, dass ALK für ihre Entwicklungsprozesse nicht entscheidend ist.
ALK reguliert das Targeting von retinalen Axonen , das Wachstum und die Größe, die Synapsenentwicklung an der neuromuskulären Verbindung , die Verhaltensreaktionen auf Ethanol und den Schlaf . Es schränkt das Lernen und das Langzeitgedächtnis ein und niedermolekulare Inhibitoren des ALK-Rezeptors können das Lernen und das Langzeitgedächtnis verbessern und die gesunde Lebensdauer verlängern . ALK ist auch ein Kandidat Magerkeit Gen, wie seine genetische Deletion führt zu Resistenz gegen Diät- und Leptin -mutation induzierte Fettleibigkeit .
Pathologie
Das ALK-Gen kann auf drei Arten onkogen sein – durch die Bildung eines Fusionsgens mit einem von mehreren anderen Genen, durch die Gewinnung zusätzlicher Genkopien oder durch Mutationen des eigentlichen DNA-Codes für das Gen selbst.
Anaplastisches großzelliges Lymphom
Die 2,5-chromosomale Translokation ist mit etwa 60 % der anaplastischen großzelligen Lymphome (ALCLs), des Typs ALK-positiven anaplastischen großzelligen Lymphoms und sehr seltenen Fällen des primären kutanen anaplastischen großzelligen Lymphoms des ALCL-Typs assoziiert . Durch die Translokation entsteht ein Fusionsgen, das aus dem ALK-Gen (anaplastische Lymphoma-Kinase) und dem Nukleophosmin (NPM) -Gen besteht: Die 3'-Hälfte von ALK, abgeleitet von Chromosom 2 und kodierend für die katalytische Domäne, wird an den 5'-Teil von . fusioniert NPM von Chromosom 5. Das Produkt des NPM-ALK-Fusionsgens ist onkogen. Bei einem kleineren Anteil von ALCL-Patienten ist die 3'-Hälfte von ALK an die 5'-Sequenz des TPM3- Gens fusioniert , das für Tropomyosin 3 kodiert . In seltenen Fällen wird ALK an andere 5'-Fusionspartner wie TFG, ATIC , CLTC1, TPM4 , MSN, ALO17, MYH9 .
Adenokarzinom der Lunge
Das EML4- ALK-Fusionsgen ist für etwa 3-5% des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC) verantwortlich. Die überwiegende Mehrheit der Fälle sind Adenokarzinome. Der Standardtest zum Nachweis dieses Gens in Tumorproben ist die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) mit einem von der US-amerikanischen FDA zugelassenen Kit. Vor kurzem hat Roche Ventana in China und in Ländern der Europäischen Union die Zulassung erhalten, diese Mutation immunhistochemisch zu testen. Andere Techniken wie die reverse Transkriptase-PCR (RT-PCR) können ebenfalls zum Nachweis von Lungenkrebs mit einer ALK-Genfusion verwendet werden, werden jedoch nicht empfohlen. ALK-Lungenkrebs wird bei Patienten jeden Alters gefunden, obwohl diese Patienten im Durchschnitt eher jünger sind. ALK-Lungenkrebs tritt häufiger bei leichten Zigarettenrauchern oder Nichtrauchern auf, aber eine beträchtliche Anzahl von Patienten mit dieser Krankheit sind gegenwärtige oder ehemalige Zigarettenraucher. Das EML4-ALK-Rearrangement beim NSCLC ist exklusiv und findet sich nicht bei EGFR- oder KRAS-mutierten Tumoren.
Genumlagerungen und Überexpression bei anderen Tumoren
- Familiäre Fälle von Neuroblastom
- Entzündlicher myofibroblastischer Tumor
- Nierenzellkarzinome bei Erwachsenen und Kindern
- Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre
- Brustkrebs , insbesondere der entzündliche Subtyp
- Kolon-Adenokarzinom
- Glioblastoma multiforme
- Anaplastischer Schilddrüsenkrebs
ALK-Hemmer
- Xalkori ( Crizotinib ), hergestellt von Pfizer, wurde am 26. August 2011 von der FDA zur Behandlung von Lungenkrebs im Spätstadium zugelassen. Erste Ergebnisse einer ersten Phase-I-Studie mit 82 Patienten mit ALK-induziertem Lungenkrebs zeigten eine Gesamtansprechrate von 57 %, eine Krankheitskontrollrate nach 8 Wochen von 87 % und ein progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten von 72 %.
Bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem anaplastischem großzelligem ALK+-Lymphom führte Crizotinib zu objektiven Ansprechraten zwischen 65 % und 90 % und zu einer progressionsfreien 3-Jahres-Überlebensrate von 60-75 %. Nach den ersten 100 Behandlungstagen wurde kein Rückfall des Lymphoms beobachtet. Die Behandlung muss derzeit auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden.
- Ceritinib wurde im April 2014 von der FDA zur Behandlung von Patienten mit anaplastischer Lymphomkinase (ALK)-positivem metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zugelassen, die unter Crizotinib eine Progression aufweisen oder diese nicht vertragen.
- Entrectinib (RXDX-101) ist ein von Ignyta, Inc. entwickelter selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor mit Spezifität bei niedrigen nanomolaren Konzentrationen für alle drei Trk-Proteine (die jeweils von den drei NTRK- Genen kodiert werden ) sowie für ROS1 und ALK-Rezeptor- Tyrosinkinasen. Derzeit läuft eine offene, multizentrische, globale klinische Phase-2-Studie mit dem Namen STARTRK-2 , um das Medikament bei Patienten mit ROS1/ NTRK /ALK- Genumlagerungen zu testen .
Siehe auch
Referenzen und Hinweise
Verweise
Anmerkungen
- ^ Im Jahr 2020 wurde eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) mit 47.102 Personen in der estnischen Genomzentrum der Universität Tartu (EGCUT) Biobank veröffentlicht, die die DNA gesunder dünner Personen im untersten 6. Perzentil des Body-Mass-Index mit . verglich die DNA normalgewichtiger Personen. Diese Studie identifizierte eine Reihe von genetischen Variationen des ALK-Gens, die mit Dünnheit in Verbindung gebracht wurden. Als nächster Schritt zeigten Experimente an Mäusen und Drosophila-Fruchtfliegen, dass Mäuse, bei denen das ALK-Gen ausgeschaltet war, ähnliche Aktivität und Nahrungsniveau wie normale Mäuse aufwiesen, aber vom frühen Alter bis zum Erwachsenenalter weniger Körperfett und -gewicht aufwiesen. Dies impliziert, dass die Hemmung dieser Kinase, die bereits als Chemotherapie für mit diesem Gen assoziierte Krebsarten von Interesse ist, eine Möglichkeit sein könnte, eine Gewichtszunahme zu verhindern.
Weiterlesen
- Benharroch D, Meguerian-Bedoyan Z, Lamant L, Amin C, Brugières L, Terrier-Lacombe MJ, et al. (März 1998). „ALK-positives Lymphom: eine einzelne Krankheit mit einem breiten Spektrum an Morphologie“ . Blut . 91 (6): 2076–84. doi : 10.1182/blood.V91.6.2076 . PMID 9490693 .
- Pulford K, Lamant L, Espinos E, Jiang Q, Xue L, Turturro F, et al. (Dezember 2004). „Die aufkommenden normalen und krankheitsbezogenen Rollen der anaplastischen Lymphomkinase“. Zelluläre und molekulare Biowissenschaften . 61 (23): 2939–53. doi : 10.1007/s00018-004-4275-9 . PMID 15583856 .
- Hernández L, Pinyol M, Hernández S, Beà S, Pulford K, Rosenwald A, et al. (November 1999). "TRK-Fused Gen (TFG) ist ein neuer Partner von ALK beim anaplastischen großzelligen Lymphom, das zwei strukturell unterschiedliche TFG-ALK-Translokationen produziert". Blut . 94 (9): 3265–8. doi : 10.1182/blood.V94.9.3265 . PMID 10556217 .
- Simonitsch I, Polgar D, Hajek M, Duchek P, Skrzypek B, Fassl S, et al. (Juni 2001). „Das zytoplasmatische verkürzte Rezeptor-Tyrosinkinase-ALK-Homodimer immortalisiert und kooperiert mit ras bei der zellulären Transformation“. FASEB-Journal . 15 (8): 1416–8. doi : 10.1096/fj.00-0678fje . PMID 11387242 . S2CID 44855189 .
- A. Zamo, R. Chiarle, R. Piva, J. Howes, Y. Fan, M. Chilosi et al. (Februar 2002). "Anaplastische Lymphomkinase (ALK) aktiviert Stat3 und schützt hämatopoetische Zellen vor dem Zelltod" . Onkogen . 21 (7): 1038–47. doi : 10.1038/sj.onc.1205152 . PMID 11850821 .
- Passoni L, Scardino A, Bertazzoli C, Gallo B, Coluccia AM, Lemonnier FA, et al. (März 2002). „ALK als neuartiges Lymphom-assoziiertes Tumorantigen: Identifizierung von 2 HLA-A2.1-restringierten CD8+ T-Zell-Epitopen“ . Blut . 99 (6): 2100–6. doi : 10.1182/blood.V99.6.2100 . PMID 11877285 .
- Bonvini P, Gastaldi T, Falini B, Rosolen A (März 2002). "Nucleophosmin-anaplastische Lymphomkinase (NPM-ALK), eine neuartige Hsp90-Client-Tyrosinkinase: Herunterregulierung der NPM-ALK-Expression und Tyrosinphosphorylierung in ALK(+)-CD30(+)-Lymphomzellen durch den Hsp90-Antagonisten 17-Allylamino, 17-Demethoxygeldanamycin". Krebsforschung . 62 (5): 1559–66. PMID 11888936 .
- Hernández L, Beà S, Bellosillo B, Pinyol M, Falini B, Carbone A, et al. (April 2002). "Vielfalt der genomischen Bruchpunkte in TFG-ALK-Translokationen in anaplastischen großzelligen Lymphomen: Identifizierung eines neuen chimären TFG-ALK(XL)-Gens mit transformierender Aktivität" . Das American Journal of Pathology . 160 (4): 1487–94. doi : 10.1016/S0002-9440(10)62574-6 . PMC 1867210 . PMID 11943732 .
- ten Berge RL, Meijer CJ, Dukers DF, Kummer JA, Bladergroen BA, Vos W, et al. (Juni 2002). „Expressionsniveaus von Apoptose-assoziierten Proteinen sagen das klinische Ergebnis bei anaplastischem großzelligem Lymphom voraus“ . Blut . 99 (12): 4540–6. doi : 10.1182/blood.V99.12.4540 . PMID 12036886 .
- Dirks WG, Fähnrich S, Lis Y, Becker E, MacLeod RA, Drexler HG (Juli 2002). "Expression und funktionelle Analyse des Gens der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) in Tumorzelllinien" . Internationale Zeitschrift für Krebs . 100 (1): 49–56. doi : 10.1002/ijc.10435 . PMID 12115586 . S2CID 29955293 .
Externe Links
- ALK+protein,+human an der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- ALK-Korrelationen, Experimente, Veröffentlichungen und klinische Studien
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW-Eintrag zur ALK-bezogenen Neuroblastom-Anfälligkeit
- OMIM-Einträge zur ALK-bezogenen Neuroblastom-Anfälligkeit
- Standort des menschlichen ALK- Genoms und Seite mit Details zum ALK- Gen im UCSC-Genom-Browser .
Dieser Artikel enthält Texte der National Library of Medicine der Vereinigten Staaten , die gemeinfrei sind .
