Topotecan - Topotecan

Topotecan
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Klinische Daten
Namen austauschen Hycamtin, Potactasol
AHFS / Drugs.com Monographie
MedlinePlus a610007
Lizenzdaten
Schwangerschaft
Kategorie
Wege
Verwaltung		 Intravenöse Infusion , oral ( Kapseln )
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit 31,4 % beim Menschen
Proteinbindung 35%
Stoffwechsel Leber
Beseitigung Halbwertszeit 2-3 Stunden
Ausscheidung Niere
Identifikatoren
  • ( S ) -10 - [(Dimethylamino) methyl] -4-ethyl-4,9-dihydroxy-1 H - pyrano [3' , 4' : 6,7] indolizino [1,2- b ] chinolin-3, 14 (4 H , 12 H ) -dion Monohydrochlorids
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-Infokarte 100.213.372 Bearbeite dies bei Wikidata
Chemische und physikalische Daten
Formel C 23 H 23 N 3 O 5
Molmasse 421.453  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
  • O=C\1N4\C(=C/C2=C/1COC(=O)[C@]2(O)CC)c3nc5c(cc3C4)c(c(O)cc5)CN(C)C
  • InChI=1S/C23H23N3O5/c1-4-23(30)16-8-18-20-12(9-26(18)21(28)15(16)11-31-22(23)29)7- 13-14(10-25(2)3)19(27)6-5-17(13)24-20/h5-8,27,30H,4,9-11H2,1-3H3/t23-/m0 /s1 prüfenJa
  • Schlüssel:UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N prüfenJa
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Topotecan , das unter anderem unter dem Markennamen Hycamtin vertrieben wird , ist ein Chemotherapeutikum, das ein Topoisomerase-Hemmer ist . Es ist ein synthetisches, wasserlösliches Analogon der natürlichen chemischen Verbindung Camptothecin . Es ist in der Form seines verwendetes Hydrochlorid Salz zur Behandlung von Eierstockkrebs , Lungenkrebs und andere Krebsarten.

Nachdem GlaxoSmithKline am 15. Oktober 2007 die endgültige FDA- Zulassung für Topotecan erhalten hatte, war es der erste Topoisomerase-I-Inhibitor zur oralen Anwendung.

Verwendet

Experimentelle Anwendungen

Ab 2016 liefen Experimente für Neuroblastom , Hirnstammgliom , Ewing-Sarkom und Angelman-Syndrom . Darüber hinaus behandelt Topotecan experimentell nicht-kleinzelligen Lungenkrebs , Darmkrebs , Brustkrebs , Non-Hodgkin-Lymphom , Endometriumkrebs und Oligodendrogliom .

Angelman-Syndrom

Das Angelman-Syndrom ist eine neurogenetische Störung, die durch schwere Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle, Sprachstörungen und körperliche Beeinträchtigungen gekennzeichnet ist. Es ist eine epigenetische Krankheit und andere Behandlungen konzentrieren sich auf die Symptome. Es wird durch eine Deletion oder Mutation des mütterlichen Allel für das verursacht Ubiquitin - Protein - Ligase E3A. UBE3A wird in den meisten Körpergeweben exprimiert. In Neuronen wird jedoch nur die mütterliche Kopie des Gens exprimiert. UBE3A befindet sich auf Chromosom 15 und die väterliche Kopie des Gens ist genetisch geprägt und wird durch ein Antisense-RNA- Transkript zum Schweigen gebracht . Das mütterliche Kopiekontrollzentrum des Gens ist methyliert, wodurch die Transkription in Antisense-Richtung unterdrückt wird, während das väterliche Kopiekontrollzentrum unmethyliert ist.

Die Behandlung beinhaltet das Deaktivieren des väterlichen Allels, wodurch das normale väterliche UBE3A-Allel transkribiert werden kann. UBE3A fügt in normaler Funktion Ubiquitinketten zu Proteinen hinzu, um auf unnötige oder beschädigte Proteine ​​für den Abbau durch das Proteasom zu zielen .

16 Topoisomerase-Hemmer schweigen väterlicherseits UBE3A. Topoisomerasen sind Enzyme, die das Abwickeln der DNA regulieren. Von diesen 16 Inhibitoren induziert Topotecan die stärkste Hochregulation von UBE3A. Die Enzyme binden an die DNA und zerschneiden das Phosphat-Rückgrat, wodurch die DNA abgewickelt werden kann. Topotecan bringt das väterliche UBE2A-Allel zum Schweigen, indem es die Transkription eines Antisense-Transkripts reduziert. Topotecan hemmt die Topoisomerase I und stellt die UBE3A-Spiegel in kultivierten Hackfleischneuronen auf den Wildtyp-Bereich wieder her.

Transgene Mäuse mit einem fluoreszenzmarkierten UBE3A wurden verwendet, um die Wirksamkeit der Stilllegung der väterlichen Kopie zu testen. Beim in vivo- Test an Mäusen beeinflußte Topotecan den Hippocampus , das Striatum und die Großhirnrinde, aber nicht das Kleinhirn, es sei denn, eine höhere Dosis wurde verabreicht (21,6 Mikrogramm/Stunde für fünf Tage). Die Studie deutete darauf hin, dass die Topoisomerase-Inhibitoren das Potenzial haben, ein normal funktionierendes UBE3A-Protein zu produzieren. Die meisten Symptome aufgrund des Angelman-Syndroms werden traditionell durch Logopädie , Physiotherapie und Ergotherapie behandelt . Medikamente gegen Krampfanfälle werden oft verschrieben, da Krampfanfälle ein häufiges Symptom des Angelman-Syndroms sind. Diese Behandlungen zielen nur auf Symptome ab.

Dieses Medikament wurde Krebspatienten verabreicht. Es wurde gut vertragen, wenn es an pädiatrische und erwachsene Patienten verabreicht wurde.

Wirkmechanismus

Topotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin . Camptothecin ist ein Naturprodukt, das aus der Rinde des Baumes Camptotheca acuminata gewonnen wird . Topoisomerase-I ist ein nukleäres Enzym, das Torsionsspannungen in der DNA lindert, indem es Einzelstrangbrüche öffnet. Sobald Topoisomerase-I einen Einzelstrangbruch erzeugt, kann die DNA vor der fortschreitenden Replikationsgabel rotieren. In physiologischen Umgebungen steht Topotecan mit seiner inaktiven Carboxylatform im Gleichgewicht. Die aktive Lactonform von Topotecan interkaliert zwischen DNA-Basen im Topoisomerase-I-Spaltungskomplex. Die Bindung von Topotecan im Spaltungskomplex hindert Topoisomerase-I daran, den eingekerbten DNA-Strang nach Entlastung des Stamms wieder zu ligieren. Diese Interkalation fängt daher die Topoisomerase-I in dem an die DNA gebundenen Spaltungskomplex ein. Wenn die Replikationsgabel mit der gefangenen Topoisomerase-I kollidiert, kommt es zu DNA-Schäden. Die ununterbrochenen DNA-Strangbrüche und Säugerzellen können diese Doppelstrangbrüche nicht effizient reparieren. Die Akkumulation von eingefangenen Topoisomerase-I-Komplexen ist eine bekannte Reaktion auf apoptotische Stimuli. Diese Störung verhindert die DNA-Replikation und führt schließlich zum Zelltod. Dieser Prozess führt zu Brüchen im DNA-Strang, die zur Apoptose führen . Die Verabreichung von Topotecan reguliert sein Ziel, die Topoisomerase-I, herunter; daher wird es dosiert, um die Wirksamkeit zu maximieren und die damit verbundene Toxizität zu minimieren. Topotecan wird häufig in Kombination mit Paclitaxel als Erstlinientherapie bei kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium verabreicht .

Nebenwirkungen

  • Myelosuppression, insbesondere Neutropenie, Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie
  • Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Verstopfung
  • Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen
  • Asthenie

Generische Versionen

In der Europäischen Union sind zwei generische Versionen zugelassen. Im November 2010 hat die US-amerikanische FDA eine generische Version zugelassen.

Verweise

Quellen

Externe Links