Bei einem Unfall liegt Samantha acht Tage lang im Koma. Wenn sie aufwacht, hat sie eine retrograde Amnesie . Im Verlauf der Serie beginnt Sam, sich an Teile ihres verlorenen Gedächtnisses zu erinnern, aber sie braucht immer noch ihre Freunde und Familie, um sie an wichtige Ereignisse in ihrem Leben zu erinnern, die sie vergessen hat. Sie arbeitete als Vizepräsidentin in einer Maklerfirma in Chicago. Sie kündigte ihren Job in der Folge "The Butterflies".
Todd Deepler ist Samanthas kanadischer Ex-Freund. Todd lebte mit Samantha zusammen, bevor sie sich trennten und lebt immer noch in ihrer Wohnung (während sie bei ihren Eltern lebt). Todd ist ein freiberuflicher Fotograf , der Bilder an Zeitungen verkauft und auch Galerieausstellungen zeigt. Samantha und Todd haben während der gesamten Serie eine ein- und ausgehende Beziehung.
Regina ist Samanthas Mutter, die eine gesunde Beziehung zu ihrer Tochter haben möchte, aber vor ihrem Koma hatten sie zwei Jahre lang nicht miteinander gesprochen. Sie hat wie Samantha eine "schlechte" Seite und hat kommentiert, dass sich die "schlechte" Seite in jeder Generation verbessert (Folge "The Car").
Andrea ist Samanthas beste Freundin und Mitarbeiterin. Sie ist ein materialistisches Partygirl und wünscht sich, Samantha würde zu dem zurückkehren, der sie vor dem Unfall war. Regina hält Andrea für einen schlechten Einfluss auf Sam und bestraft sie regelmäßig dafür, dass sie betrunken ist. Sie ist auch Anwältin. In der Vergangenheit war Samantha sehr unhöflich zu ihr, wie sie sich plötzlich erinnert. Sie ist mit dem Basketballspieler Tony Dane verlobt, um seine Sexualität aus den Boulevardzeitungen herauszuhalten. Unter Sams Freunden fungiert Andrea als ihr Schulterteufel .
Dena ist Samanthas sozial ungeschickte beste Freundin aus Kindertagen, die Samantha seit der siebten Klasse nicht mehr gesehen hat. Als Samantha aus ihrem Koma aufwacht, überzeugt sie Samantha, dass sie immer beste Freunde waren. Während Andrea sie schließlich zwingt, die Wahrheit zu enthüllen, bleibt Samantha immer noch mit ihr befreundet. Sie lebt mit ihren zwei Hunden. Unter Sams Freunden fungiert Dena als ihr Schulterengel .
Frank ist der Portier in Samanthas Gebäude. Er ist Samantha gegenüber oft sarkastisch. Es wird schließlich offenbart, dass er verheiratet ist und eine Tochter hat.
Winston Funk ist Mitinhaber von Chapman und Funk. Er ist Samanthas ehemaliger Chef und obwohl er zuvor mit Samantha zusammengearbeitet hat und ihm einen Vorschlag gemacht hat, ist er immer noch daran interessiert, eine romantische Beziehung mit ihr zu pflegen. (Die Rolle wurde in der zweiten Staffel neu besetzt, weil Timothy Olyphant nicht verfügbar war, um seinen Charakter zu wiederholen.)
Seth ist ein Freund von Todd. Er hat Gefühle für Andrea, obwohl sie ihn ablehnt.
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Tony Dane
McKinley Freeman
Tony Dane ist ein Basketballspieler, mit dem Andrea verlobt ist. Die Verlobung wurde von seinen Agenten erfunden, um seine Homosexualität aus den Boulevardzeitungen herauszuhalten.
Owen war Samanthas Freund und sie trafen sich, als er ein Gebäude von Samantha kaufte. Er ist ein eingefleischter Umweltschützer und Veganer. Wie Sam ist er immer noch mit seiner Ex (Willow) befreundet.
Chloë ist Todd's dritte Ex-Freundin. Sie wird als emotional und besitzergreifend dargestellt. Nachdem Todd sie heimlich für Samantha abgeladen hatte, ging Chloë zu Samantha, um sich zu trösten.