Große Facilitator-Superfamilie - Major facilitator superfamily
| Große Facilitator Superfamilie | |
|---|---|
 Kristallstruktur der Lactosepermease LacY.
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| Bezeichner | |
| Symbol | MFS |
| Pfam- Clan | CL0015 |
| TCDB | 2.A.1 |
| OPM-Superfamilie | fünfzehn |
| CDD | cd06174 |
Die Major Facilitator Superfamilie ( MFS ) ist eine Superfamilie von Membrantransportproteinen , die die Bewegung kleiner gelöster Stoffe durch Zellmembranen als Reaktion auf chemiosmotische Gradienten erleichtern .
Funktion
Die Major Facilitator Superfamilie (MFS) sind Membranproteine, die ubiquitär in allen Reichen des Lebens für den Import oder Export von Zielsubstraten exprimiert werden. Ursprünglich wurde angenommen, dass die MFS-Familie hauptsächlich bei der Aufnahme von Zuckern funktioniert, aber spätere Studien zeigten, dass Medikamente, Metaboliten, Oligosaccharide , Aminosäuren und Oxyanionen alle von Mitgliedern der MFS-Familie transportiert wurden. Diese Proteine treiben den Transport unter Ausnutzung des elektrochemischen Gradienten des Zielsubstrats ( Uniporter ) energetisch an oder wirken als Cotransporter, bei dem der Transport an die Bewegung eines zweiten Substrats gekoppelt ist.
Falten
Die Grundfaltung des MFS-Transporters besteht aus 12 oder in einigen Fällen aus 14 Transmembranhelices (TMH), wobei zwei 6- (oder 7- ) Helixbündel aus den N- und C-terminalen homologen Domänen des Transporters gebildet werden, die verbunden sind durch eine verlängerte zytoplasmatische Schleife. Die beiden Hälften des Proteins packen sich muschelförmig gegeneinander und versiegeln durch Wechselwirkungen an den Enden der Transmembranhelices und extrazellulären Schleifen. Dies bildet einen großen wässrigen Hohlraum im Zentrum der Membran, der alternativ zum Zytoplasma oder Periplasma /Extrazellularraum offen ist. Diese wässrige Kavität wird von Aminosäuren ausgekleidet , die die Substrate binden und die Transporterspezifität definieren. Es wird angenommen, dass viele MFS-Transporter durch in vitro- und in vivo- Verfahren Dimere sind, wobei einige Hinweise auf eine funktionelle Rolle für diese Oligomerisierung hinweisen .
Mechanismus
Der Mechanismus des alternierenden Zugriffs, von dem angenommen wird, dass er dem Transport der meisten MFS-Transporte zugrunde liegt, wird klassisch als "Wippschalter"-Mechanismus beschrieben. In diesem Modell öffnet sich der Transporter entweder zum extrazellulären Raum oder zum Zytoplasma und versiegelt gleichzeitig die gegenüberliegende Seite des Transporters, wodurch ein kontinuierlicher Weg durch die Membran verhindert wird. Im am besten untersuchten MFS-Transporter, LacY , binden beispielsweise Lactose und Protonen typischerweise aus dem Periplasma an spezifische Stellen innerhalb der wässrigen Spalte. Dies führt zum Schließen der extrazellulären Seite und zum Öffnen der zytoplasmatischen Seite, wodurch Substrat in die Zelle gelangen kann. Nach der Substratfreisetzung rezykliert der Transporter in die periplasmatische Ausrichtung.
Exporter und Antiporter der MFS-Familie folgen einem ähnlichen Reaktionszyklus , obwohl Exporter Substrat im Zytoplasma binden und in den extrazellulären oder periplasmatischen Raum extrudieren, während Antiporter Substrat in beiden Zuständen binden, um jede Konformationsänderung voranzutreiben. Während die meisten MFS-Strukturen große, starre Körperstrukturänderungen mit Substratbindung nahelegen, können die Bewegungen bei kleinen Substraten, wie dem Nitrattransporter NarK, gering sein.
Transport
Die verallgemeinerten Transportreaktionen, die von MFS-Trägern katalysiert werden, sind:
- Uniport: S (aus) ⇌ S (ein)
- Symport: S (aus) + [H + oder Na + ] (aus) ⇌ S (ein) + [H + oder Na + ] (ein)
- Antiport: S 1 (aus) + S 2 (ein) ⇌ S 1 (ein) + S 2 (aus) (S 1 kann H + oder ein gelöster Stoff sein)
Substratspezifität
Obwohl die MFS-Familie ursprünglich als Zuckertransporter identifiziert wurde, eine von Prokaryonten bis zu Säugetieren konservierte Funktion, zeichnet sich die MFS-Familie durch die große Vielfalt der von der Superfamilie transportierten Substrate aus. Diese reichen von kleinen Oxyanionen bis hin zu großen Peptidfragmenten. Andere MFS-Transporter zeichnen sich durch einen Mangel an Selektivität aus und extrudieren breite Klassen von Medikamenten und Xenobiotika. Diese Substratspezifität wird weitgehend durch spezifische Seitenketten bestimmt, die die wässrige Tasche im Zentrum der Membran auskleiden. Während häufig ein Substrat von besonderer biologischer Bedeutung zur Benennung des Transporters oder der Familie verwendet wird, kann es auch mittransportierte oder ausgetretene Ionen oder Moleküle geben. Dazu gehören Wassermoleküle oder die Kopplungsionen, die den Transport energetisch antreiben.
Strukturen
Die Kristallstrukturen einer Reihe von MFS-Transportern wurden charakterisiert. Die ersten Strukturen wurden von der Glycerin - 3-phosphat / Phosphat Tauscher glpT und Lactose - Proton - Symporter LacY , die die Gesamtstruktur der Proteinfamilie und vorausgesetzt anfängliche Modelle für das Verständnis des MFS - Transportmechanismus aufzuklären dienten. Seit diesen Ausgangsstrukturen wurden andere MFS-Strukturen gelöst, die Substratspezifität oder Zustände innerhalb des Reaktionszyklus veranschaulichen. Während die ersten gelösten MFS-Strukturen bakterielle Transporter waren, wurden kürzlich Strukturen der ersten eukaryontischen Strukturen veröffentlicht. Diese umfassen einen Pilzphosphattransporter PIPT, Pflanzen Nitrat - Transporter NRT1.1 und den menschlichen Glucose - Transporter GLUT1 .
Evolution
Der Ursprung der grundlegenden MFS-Transporterfaltung wird derzeit heftig diskutiert. Alle derzeit anerkannten MFS-Permeasen weisen die beiden sechs-TMH-Domänen innerhalb einer einzigen Polypeptidkette auf, obwohl in einigen MFS-Familien zusätzlich zwei TMHs vorhanden sind. Es gibt Hinweise darauf, dass die MFS-Permeasen durch ein Tandem-intragenes Duplikationsereignis in den frühen Prokaryoten entstanden sind. Dieses Ereignis erzeugte die Topologie der 12-Transmembran-Helix aus einem (vermuteten) primordialen 6-Helix-Dimer. Darüber hinaus erweisen sich das gut konservierte MFS-spezifische Motiv zwischen TMS2 und TMS3 und das verwandte, aber weniger gut konservierte Motiv zwischen TMS8 und TMS9 als charakteristisch für praktisch alle der mehr als 300 identifizierten MFS-Proteine. Der Ursprung der primordialen 6-Helix-Domäne wird jedoch heftig diskutiert. Während einige funktionelle und strukturelle Beweise darauf hindeuten, dass diese Domäne aus einer einfacheren 3-Helix-Domäne hervorgegangen ist, fehlen bioinformatische oder phylogenetische Beweise, die diese Hypothese stützen.
Medizinische Bedeutung
Die Mitglieder der MFS-Familie sind von zentraler Bedeutung für die menschliche Physiologie und spielen eine wichtige Rolle bei einer Reihe von Krankheiten durch anomale Wirkung, Arzneimitteltransport oder Arzneimittelresistenz. Der OAT1-Transporter transportiert eine Reihe von Nukleosidanaloga, die für die antivirale Therapie von zentraler Bedeutung sind. Antibiotikaresistenzen sind häufig das Ergebnis der Wirkung von MFS-Resistenzgenen. Es wurde auch festgestellt, dass Mutationen in MFS-Transportern neurodegerative Erkrankungen, Gefäßerkrankungen des Gehirns und Glukosespeicherkrankheiten verursachen.
Krankheitsmutationen
Bei einer Reihe von menschlichen MFS-Transportern wurden krankheitsassoziierte Mutationen gefunden; diejenigen, die in Uniprot kommentiert wurden, sind unten aufgeführt.
| Name | Uniprot-ID | Funktion | Krankheit |
|---|---|---|---|
| SLC37A4 | O43826 | Transportiert Glucose-6-Phosphat aus dem Zytoplasma in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums. Bildet mit Glucose-6-Phosphatase den für die Glucoseproduktion verantwortlichen Komplex durch Glykogenolyse und Gluconeogenese. Daher spielt es eine zentrale Rolle bei der homöostatischen Regulierung des Blutzuckerspiegels. | Glykogenspeicherkrankheit Typ I |
| FLVCR1 | Q9Y5Y0 | Hämtransporter, der zytoplasmatisches Häm exportiert. Es kann auch Coproporphyrin und Protoporphyrin IX exportieren, die beide Zwischenprodukte des Häm-Biosynthesewegs sind. Exportiert kein Bilirubin. Der Hämexport hängt vom Vorhandensein von HPX ab und kann erforderlich sein, um sich entwickelnde erythroide Zellen vor Häm-Toxizität zu schützen. Hämexport bietet auch Schutz vor Häm- oder Eiseneisentoxizitäten in Leber und Gehirn. Verursacht in vitro Anfälligkeit für FeLV-C. Erforderlich während der Erythtopoese, um das intrazelluläre Gleichgewicht des freien Häms aufrechtzuerhalten, da in Proerythroblasten die Hämsynthese intensiviert wird und seine Akkumulation für Zellen toxisch ist. | Retinitis pigmentosa |
| SLC33A1 | O00400 | Wahrscheinlicher Acetyl-CoA-Transporter, der für die O-Acetylierung von Gangliosiden notwendig ist. | Spastische Querschnittslähmung |
| SLC17A5 | Q9NRA2 | Transportiert Glucuronsäure und freie Sialinsäure aus dem Lysosom, nachdem sie von Sialoglycokonjugaten im Abbau gespalten wurde, dies ist für eine normale ZNS-Myelinisierung erforderlich. Vermittelt die membranpotentialabhängige Aufnahme von Aspartat und Glutamat in synaptische Vesikel und synaptische ähnliche Mikrovesikel. Funktioniert auch als elektrogener 2NO(3)(-)/H(+)-Cotransporter in der Plasmamembran von Speicheldrüsen-Azinuszellen und vermittelt den physiologischen Nitrat-Efflux, 25% der zirkulierenden Nitrationen werden typischerweise entfernt und im Speichel sezerniert. | Salla-Krankheit |
| SLC2A10 | O95528 | Erleichternder Glukosetransporter. | Arterielles Tortuosity-Syndrom |
| SLC22A12 | Q96S37 | Erforderlich für eine effiziente Uratresorption in der Niere. Reguliert den Harnsäurespiegel im Blut. Vermittelt die sättigende Urataufnahme, indem der Austausch von Urat gegen organische Anionen erleichtert wird. | Hypourikämie |
| SLC16A1 | P53985 | Protonengekoppelter Monocarboxylattransporter. Katalysiert den schnellen Transport vieler Monocarboxylate durch die Plasmamembran wie Lactat, Pyruvat, verzweigtkettige Oxosäuren aus Leucin, Valin und Isoleucin und die Ketonkörper Acetoacetat, Beta-Hydroxybutyrat und Acetat. Vermittelt je nach Gewebe und Umständen den Import oder Export von Milchsäure und Ketonkörpern. Erforderlich für eine normale Nährstoffaufnahme, Zunahme des weißen Fettgewebes und Körpergewichtszunahme bei fettreicher Ernährung. Spielt eine Rolle bei zellulären Reaktionen auf eine fettreiche Ernährung, indem es die zellulären Spiegel von Laktat und Pyruvat moduliert, kleine Moleküle, die zur Regulierung der zentralen Stoffwechselwege und der Insulinsekretion beitragen, mit gleichzeitigen Auswirkungen auf den Plasmainsulinspiegel und die Blutzuckerhomöostase. | Hypoglykämie |
| SLC22A5 | O76082 | Natriumionen-abhängiger Carnitin-Transporter mit hoher Affinität. Beteiligt an der aktiven zellulären Aufnahme von Carnitin. Transportiert ein Natriumion mit einem Carnitinmolekül. Transportiert auch organische Kationen wie Tetraethylammonium (TEA) ohne Beteiligung von Natrium. | Systemischer primärer Carnitinmangel |
| CLN3 | Q13286 | Beteiligt am Mikrotubulus-abhängigen, anterograden Transport von späten Endosomen und Lysosomen. | Ceroid-Lipofuszinose |
| SLC16A13 | Q7RTY0 | Protonengebundener Monocarboxylattransporter. Katalysiert den schnellen Transport vieler Monocarboxylate durch die Plasmamembran (nach Ähnlichkeit). | Diabetes Mellitus |
| SLC2A9 | Q9NRM0 | Transport von Urat und Fruktose. Kann eine Rolle bei der Uratreabsorption durch proximale Tubuli spielen. Transportiert auch Glukose mit geringer Geschwindigkeit. | Hypourikämie |
| SLC19A3 | Q9BZV2 | Vermittelt Thiaminaufnahme mit hoher Affinität, wahrscheinlich über einen Protonen-Anti-Port-Mechanismus. | Thiaminstoffwechsel-Dysfunktionssyndrom |
| FLVCR2 | Q9UPI3 | Fungiert als Importeur von Häm. Fungiert auch als Transporter für einen Calcium-Chelator-Komplex, der für das Wachstum und den Calciumstoffwechsel wichtig ist. | Fowler-Syndrom |
| SLC16A12 | Q6ZSM3 | Protonengebundener Monocarboxylattransporter. Katalysiert den schnellen Transport vieler Monocarboxylate durch die Plasmamembran (nach Ähnlichkeit). | Katarakt |
| SLC19A2 | O60779 | Hochaffiner Transporter zur Aufnahme von Thiamin. | Megaloblastenanämie |
| MFSD8 | Q8NHS3 | Kann ein Träger sein, der kleine gelöste Stoffe unter Verwendung von chemiosmotischen Ionengradienten (Potenzial) transportiert. | Ceroid-Lipofuszinose |
| SLC40A1 | Q9NP59 | Kann am Eisenexport aus Duodenalepithelzellen und auch am Transfer von Eisen zwischen mütterlichem und fetalem Kreislauf beteiligt sein. Vermittelt den Eisenausfluss in Gegenwart einer Ferroxidase ( Hephaestin und/oder Ceruloplasmin ). | Hämochromatose |
| SLC2A4 | P14672 | Insulin-regulierter förderlicher Glukosetransporter. | Diabetes Mellitus |
| SLC45A2 | Q9UMX9 | Melanozytendifferenzierungsantigen. Kann Stoffe transportieren, die für die Melanin-Biosynthese benötigt werden (Durch Ähnlichkeit). | Albinismus |
| SLCO2A1 | Q92959 | Kann die Freisetzung von neu synthetisierten Prostaglandinen aus Zellen, den transepithelialen Transport von Prostaglandinen und die Clearance von Prostaglandinen aus dem Kreislauf vermitteln. Transportiert PGD2 sowie PGE1, PGE2 und PGF2A. | Hypertrophe Osteoarthropathie |
| SLC22A4 | Q9H015 | Natriumionen-abhängiger Carnitin-Transporter mit geringer Affinität. Transportiert wahrscheinlich ein Natrium-Ion mit einem Carnitin-Molekül. Transportiert auch organische Kationen wie Tetraethylammonium (TEA) ohne Beteiligung von Natrium. Das Verhältnis der relativen Aufnahmeaktivität von Carnitin zu TEA beträgt 1,78. Ein Schlüsselsubstrat dieses Transporters scheint Ergothionein (ET) zu sein. | Rheumatoide Arthritis |
| SLC16A11 | Q8NCK7 | Protonengebundener Monocarboxylattransporter. Katalysiert den schnellen Transport vieler Monocarboxylate durch die Plasmamembran (nach Ähnlichkeit). Wahrscheinlich am hepatischen Lipidstoffwechsel beteiligt: Überexpression führt zu einem Anstieg der Triacylglycerol(TAG)-Spiegel, einem geringen Anstieg der intrazellulären Diacylglycerine und einer Abnahme der Lysophosphatidylcholin-, Cholesterinester- und Sphingomyelin-Lipide. | Diabetes Mellitus |
| SLCO1B3 | Q9NPD5 | Vermittelt die Na(+)-unabhängige Aufnahme von organischen Anionen wie 17-beta-Glucuronosylestradiol, Taurocholat, Trijodthyronin (T3), Leukotrien C4, Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), Methotrexat und Sulfobromphthalein (BSP). Beteiligt an der Clearance von Gallensäuren und organischen Anionen aus der Leber. | Hyperbilirubinämie |
| SLCO1B1 | Q9Y6L6 | Vermittelt die Na(+)-unabhängige Aufnahme von organischen Anionen wie Pravastatin, Taurocholat, Methotrexat, Dehydroepiandrosteronsulfat, 17-beta-Glucuronosylestradiol, Östronsulfat, Prostaglandin E2, Thromboxan B2, Leukotrien C3, Leukotrienoxin E4 und Thyrodothyronin Beteiligt an der Clearance von Gallensäuren und organischen Anionen aus der Leber. | Hyperbilirubinämie |
| SLC2A2 | P11168 | Erleichternder Glukosetransporter. Diese Isoform vermittelt wahrscheinlich den bidirektionalen Transfer von Glukose durch die Plasmamembran von Hepatozyten und ist für die Aufnahme von Glukose durch die Betazellen verantwortlich; kann einen Teil des Glukose-Erfassungsmechanismus der Beta-Zelle umfassen. Kann auch mit dem Na(+)/Glucose-Cotransporter am transzellulären Glukosetransport im Dünndarm und in der Niere beteiligt sein. | Fanconi-Bickel-Syndrom |
| SLC2A1 | P11166 | Erleichternder Glukosetransporter. Diese Isoform kann für die konstitutive oder basale Glucoseaufnahme verantwortlich sein. Hat eine sehr breite Substratspezifität; kann eine Vielzahl von Aldosen transportieren, einschließlich Pentosen und Hexosen. | GLUT1-Mangelsyndrom 1 |
| SLC46A1 | Q96NT5 | Es wurde gezeigt, dass es sowohl als intestinaler protonengekoppelter Folattransporter mit hoher Affinität als auch als intestinaler Hämtransporter wirkt, der die Hämaufnahme aus dem Darmlumen in Duodenalepithelzellen vermittelt. Das Eisen wird dann aus dem Häm freigesetzt und kann in den Blutkreislauf transportiert werden. Hämeisen aus der Nahrung ist eine wichtige Nahrungsquelle für Eisen. Zeigt eine höhere Affinität für Folat als Häm. | Hereditäre Folat-Malabsorption |
| SLC17A8 | Q8NDX2 | Vermittelt die Aufnahme von Glutamat in synaptische Vesikel an präsynaptischen Nervenenden erregender Nervenzellen. Kann auch den Transport von anorganischem Phosphat vermitteln. | Taubheit |
Humane MFS-Proteine
Beim Menschen gibt es mehrere MFS-Proteine, die als Solute Carrier (SLCs) und atypische SLCs bekannt sind . Es gibt heute 52 SLC-Familien, von denen 16 Familien MFS-Proteine umfassen; SLC2, 15 16, 17, 18, 19, SLCO (SLC21), 22, 29, 33, 37, 40, 43, 45, 46 und 49. Atypische SLCs sind MFS-Proteine, die Sequenzähnlichkeiten und evolutionären Ursprung mit SLCs teilen, aber sie sind nicht nach dem SLC-Wurzelsystem benannt, das aus dem Hugo-Gennomenklatursystem (HGNC) stammt. Alle atypischen SLCs sind im Detail aufgelistet in, aber sie sind: MFSD1 , MFSD2A , MFSD2B , MFSD3 , MFSD4A , MFSD4B , MFSD5 , MFSD6 , MFSD6L , MFSD8 , MFSD9 , MFSD3 , MFSD4 , MFSD6 , MFSD6L , MFSD8 , MFSD9 , MFSD10 , MFSD13 , SV2A , SV2B , SV2C , SVOP , SVOPL , SPNS1 , SPNS2 , SPNS3 und CLN3 . Da die atypischen SLCs des MFS-Typs eine hohe Sequenzidentität und phylogenetische Ähnlichkeit aufweisen, können sie in 15 AMTFs (Atypische MFS-Transporter-Familien) unterteilt werden, was darauf hindeutet, dass es mindestens 64 verschiedene Familien gibt, die SLC-Proteine vom MFS-Typ enthalten.