Fetales Hämoglobin - Fetal hemoglobin

Fetales Hämoglobin
Fetales Hämoglobin
(4 Untereinheiten, α 2 γ 2 )
	Struktur des fetalen Hämoglobins (HbF). Die 2α und 2γ Untereinheiten sind in rot und gelb ist, und die eisenhaltigen Häm - Gruppen in grün. Aus PDB : 4MQJ , von den Autoren Soman, J. und Olson JS
Proteintyp	Metallprotein , Globulin
Funktion	Sauerstoff -Transport
Cofaktor(en)	Häm (4)

Fötaler Hämoglobin oder fötaler Hämoglobin (auch Hämoglobin F , HbF oder α ₂ γ ₂ ) ist das Hauptsauerstoffträgerprotein im menschlichen Fötus . Hämoglobin F kommt in den roten Blutkörperchen des Fötus vor und ist am Transport von Sauerstoff aus dem Blutkreislauf der Mutter zu den Organen und Geweben des Fötus beteiligt. Es wird ungefähr in der 6. Schwangerschaftswoche produziert und die Spiegel bleiben nach der Geburt hoch, bis das Baby ungefähr 2 bis 4 Monate alt ist. Hämoglobin F hat eine andere Zusammensetzung als die erwachsenen Formen von Hämoglobin , was es ihm ermöglicht, Sauerstoff stärker zu binden (oder daran zu binden). Auf diese Weise ist der sich entwickelnde Fötus in der Lage, Sauerstoff aus dem Blutkreislauf der Mutter zu gewinnen, der über die Plazenta in der Gebärmutter der Mutter stattfindet .

Bei Neugeborenen nimmt der Hämoglobin-F-Spiegel allmählich ab und erreicht den Erwachsenenwert (weniger als 1 % des Gesamthämoglobins) normalerweise innerhalb des ersten Jahres, wenn die Bildung von Hämoglobinformen bei Erwachsenen beginnt. Krankheiten wie Beta-Thalassämien , die Bestandteile des erwachsenen Hämoglobins betreffen , können diesen Prozess verzögern und dazu führen, dass der Hämoglobin-F-Spiegel höher als normal ist. Bei Sichelzellenanämie wurde die Erhöhung der Produktion von Hämoglobin F als Behandlung verwendet, um einige der Symptome zu lindern.

Struktur und Genetik

Hämoglobin F hat wie erwachsenes Hämoglobin ( Hämoglobin A und Hämoglobin A2 ) vier Untereinheiten oder Ketten. Jede Untereinheit enthält eine Hämgruppe mit einem Eisenelement, das für die Bindung und Entbindung von Sauerstoff von entscheidender Bedeutung ist. Als solches kann Hämoglobin F zwei Zustände annehmen: Oxyhämoglobin (an Sauerstoff gebunden) und Desoxyhämoglobin (ohne Sauerstoff). Da Hämoglobin F 4 Hämgruppen besitzt, kann es an bis zu vier Sauerstoffmoleküle binden. Es besteht aus zwei α (Alpha) -Untereinheiten und zwei γ (Gamma) -Untereinheiten, während Hämoglobin A (97% des Gesamthämoglobins bei Erwachsenen) aus zwei α- und zwei β (Beta)-Untereinheiten besteht.

Beim Menschen wird die α-Untereinheit auf Chromosom 16 kodiert und die γ-Untereinheit wird auf Chromosom 11 kodiert . Es gibt zwei sehr ähnliche Gene , die für die α-Untereinheit kodieren, HBA1 und HBA2 . Das Protein, das sie produzieren, ist identisch, aber sie unterscheiden sich in Genregulationsregionen, die bestimmen, wann oder wie viel von dem Protein produziert wird. Dies führt dazu, dass HBA1 und HBA2 jeweils 40 % bzw. 60 % der insgesamt produzierten α-Untereinheiten beitragen. Daher wird erwartet, dass Mutationen am HBA2-Gen einen stärkeren Effekt haben als Mutationen am HBA1-Gen. Es gibt auch zwei ähnliche Kopien des Gens, das für die γ-Untereinheit kodiert, HBG1 und HBG2, aber das produzierte Protein unterscheidet sich geringfügig, nur in einer Proteineinheit : HBG1 kodiert für die Proteinform mit einem Alanin an Position 136, während HBG2 für ein Glycin (siehe [1] ). BCL11A und ZBTB7A sind wichtige Repressorproteine der Hämoglobin F-Produktion, indem sie an das Gen binden, das für die γ-Untereinheit an ihrer Promotorregion kodiert. Dies geschieht auf natürliche Weise, wenn das Neugeborene von der Produktion von Hämoglobin F auf die Produktion von Hämoglobin A umstellt. Einige genetische Erkrankungen können aufgrund von Mutationen in Genen auftreten, die für Komponenten von Hämoglobin F kodieren. Mutationen der HBA1- und HBA2-Gene können Alpha-Thalassämie und Mutationen verursachen zu den Promotorregionen von HBG1 und HBG2 kann dazu führen, dass Hämoglobin F noch produziert wird, nachdem der Wechsel zu Hämoglobin A stattgefunden haben sollte, was als erbliche Persistenz von fetalem Hämoglobin bezeichnet wird .

Produktion

Genexpression von Hämoglobin vor und nach der Geburt, die auch die Zelltypen und Organe zeigt, in denen im Laufe der Zeit verschiedene Untereinheiten produziert werden (Daten von Wood WG , (1976). Br. Med. Bull. 32, 282. ) Abbildung zuletzt vom Benutzer angepasst Leonide 2.

Während der ersten 3 Monate der Schwangerschaft ist die Hauptform von Hämoglobin im Embryo/Fötus embryonales Hämoglobin , das je nach Art der enthaltenen Untereinheiten 3 Varianten aufweist. Die Produktion von Hämoglobin F beginnt ab der 6. Woche, aber erst ab 3 Monaten wird es zum Haupttyp in den fötalen roten Blutkörperchen. Die Umstellung auf die Produktion von adulten Hämoglobinformen (im Wesentlichen Hämoglobin A) beginnt in der 40. Schwangerschaftswoche, also kurz vor dem erwarteten Geburtszeitpunkt. Bei der Geburt macht Hämoglobin F 50-95% des Hämoglobins des Säuglings aus und etwa 6 Monate nach der Geburt wird Hämoglobin A zum vorherrschenden Typ. Wenn das Baby ein Jahr alt ist, wird erwartet, dass sich die Anteile der verschiedenen Hämoglobin-Typen den Werten von Erwachsenen annähern, wobei Hämoglobin F auf sehr niedrige Werte reduziert ist. Der geringe Anteil der roten Blutkörperchen, die Hämoglobin F enthalten, werden als F-Zellen bezeichnet, die auch andere Hämoglobintypen enthalten.

Bei gesunden Erwachsenen besteht die Zusammensetzung von Hämoglobin aus Hämoglobin A (~97%), Hämoglobin A2 (2,2 - 3,5%) und Hämoglobin F (<1%).

Bestimmte genetische Anomalien können dazu führen, dass die Umstellung auf die Hämoglobinsynthese bei Erwachsenen fehlschlägt, was zu einem Zustand führt, der als erbliche Persistenz des fetalen Hämoglobins bekannt ist .

Bindung an Sauerstoff

Faktoren, die die Sauerstoffaffinität beeinflussen

Die vier Häme, die die sauerstoffbindenden Teile von Hämoglobin sind, ähneln Hämoglobin F und anderen Hämoglobintypen, einschließlich Hämoglobin A. Daher ist das Hauptmerkmal, das Hämoglobin F eine stärkere Bindung an Sauerstoff ermöglicht, die γ-Untereinheiten ( statt β zum Beispiel). Tatsächlich können einige natürlich vorkommende Moleküle in unserem Körper an Hämoglobin binden und seine Bindungsaffinität für Sauerstoff ändern. Eines der Moleküle ist 2,3-Bisphosphoglycerat (2,3-BPG) und es verbessert die Fähigkeit des Hämoglobins, Sauerstoff freizusetzen. 2,3-BPG interagiert viel stärker mit Hämoglobin A als mit Hämoglobin F. Dies liegt daran, dass die β-Untereinheit des Erwachsenen mehr positive Ladungen aufweist als die fetale γ-Untereinheit, die die negativen Ladungen von 2,3-BPG anzieht. Aufgrund der Bevorzugung von 2,3-BPG für Hämoglobin A bindet Hämoglobin F im Durchschnitt mit höherer Affinität an Sauerstoff.

Noch höhere Sauerstoffaffinität – Hämoglobin Barts (vier γ-Untereinheiten)

Hämoglobin Barts ist eine abnorme Form von Hämoglobin, die beim Hämoglobin-Barts-Syndrom oder Alpha-Thalassämie major, der schwersten Form der Alpha-Thalassämie, produziert wird . Alpha-Thalassämie ist eine genetische Blutkrankheit und eine der häufigsten Hämoglobin-bedingten Erkrankungen, die die Produktion von α-Untereinheiten aus Hämoglobin beeinträchtigt. Je nachdem, wie viele Gene, die für die α-Untereinheit kodieren, betroffen sind (zwischen einem und vier), kann es bei Patienten mit dieser Krankheit zu einer verminderten Produktion der α-Untereinheit des Hämoglobins kommen. Dadurch steht weniger Hämoglobin zur Verfügung, was die Sauerstoffversorgung des Gewebes beeinträchtigt. Das Hämoglobin-Barts-Syndrom manifestiert sich, wenn alle vier Gene, die für die α-Untereinheit kodieren, deletiert sind. Dies ist oft tödlich für den Fötus, der die Krankheit trägt, da in Abwesenheit von α-Untereinheiten eine Form von Hämoglobin mit vier γ-Untereinheiten, Hämoglobin Barts, produziert wird. Diese Form von Hämoglobin ist gerade wegen ihrer sehr hohen Affinität zu Sauerstoff nicht für den Sauerstoffaustausch geeignet. Während Hämoglobin Barts sehr effizient Sauerstoff bindet, gibt es keinen Sauerstoff an die Organe und Gewebe ab. Die Krankheit ist für den Fötus oder das Neugeborene tödlich, wenn nicht während der Schwangerschaft eine frühzeitige Diagnose und Intervention durchgeführt wird, und das Kind ist auf lebenslange Bluttransfusionen angewiesen.

Quantifizierung der Sauerstoffbindung

Um zu quantifizieren, wie stark ein bestimmter Hämoglobintyp an Sauerstoff bindet (oder seine Affinität zu Sauerstoff), wird häufig ein Parameter namens P50 verwendet. In einer gegebenen Situation kann P50 als der Sauerstoffpartialdruck verstanden werden, bei dem Hb zu 50 % gesättigt ist. Hämoglobin F hat beispielsweise einen niedrigeren P50-Wert als Hämoglobin A. Dies bedeutet, dass, wenn wir die gleiche Menge an Hämoglobin F und Hämoglobin A im Blut haben und Sauerstoff hinzufügen, die Hälfte von Hämoglobin F vor der Hälfte von Hämoglobin A an Sauerstoff bindet gelingt dies. Daher bedeutet ein niedrigerer P50-Wert eine stärkere Bindung oder eine höhere Affinität für Sauerstoff.

Als Referenz beträgt der P50-Wert des fetalen Hämoglobins etwa 19 mmHg (ein Maß für den Druck), während der Hämoglobinwert des Erwachsenen etwa 26,8 mmHg beträgt (siehe Blutgasdruck ).

Sauerstoffaustausch im Mutterleib

Während der Schwangerschaft versorgt das Kreislaufsystem der Mutter den Fötus mit Sauerstoff und Nährstoffen und transportiert nährstoffarmes, mit Kohlendioxid angereichertes Blut ab. Der mütterliche und der fetale Blutkreislauf sind getrennt und der Austausch von Molekülen erfolgt durch die Plazenta, in einer Region namens intervillöser Raum, die sich zwischen mütterlichen und fetalen Blutgefäßen befindet.

Beim Sauerstoffaustausch gibt es 3 wichtige Aspekte, die es ihm ermöglichen, vom mütterlichen Kreislauf in den fetalen Kreislauf überzugehen. Erstens ermöglicht das Vorhandensein von Hämoglobin F im Fötus eine stärkere Bindung an Sauerstoff als das Hämoglobin der Mutter (siehe Faktoren, die die Sauerstoffaffinität beeinflussen ). Zweitens ist der Blutkreislauf der Mutter sauerstoffreicher als der des Fötus, so dass Sauerstoff auf natürliche Weise durch Diffusion in den fetalen Kreislauf strömt. Der letzte Faktor hängt mit den Auswirkungen des pH-Werts auf das mütterliche und fötale Hämoglobin zusammen. Wenn das mütterliche Blut mehr Kohlendioxid aufnimmt, wird es saurer und dies begünstigt die Freisetzung von Sauerstoff durch das mütterliche Hämoglobin. Gleichzeitig macht die Abnahme des Kohlendioxids im fetalen Blut es alkalischer und begünstigt die Sauerstoffaufnahme. Dies wird als Bohr-Effekt oder Haldane-Effekt bezeichnet , der auch beim Luftaustausch in der Lunge stattfindet. Alle diese 3 Faktoren sind gleichzeitig vorhanden und wirken zusammen, um den Zugang des Fötus zu Sauerstoff von der Mutter zu verbessern.

F-Zellen

F-Zellen sind die Subpopulation der roten Blutkörperchen, die Hämoglobin F enthalten, neben anderen Hämoglobinarten. Während es bei Föten üblich ist, enthalten bei normalen Erwachsenen nur etwa 3-7% der roten Blutkörperchen Hämoglobin F. Der niedrige Prozentsatz an F-Zellen bei Erwachsenen ist auf zwei Faktoren zurückzuführen: sehr niedrige Hämoglobin-F-Spiegel und seine Tendenz zu wird nur in einer Untergruppe von Zellen produziert und nicht gleichmäßig auf alle roten Blutkörperchen verteilt. Tatsächlich besteht eine positive Korrelation zwischen den Hämoglobin-F-Spiegeln und der Anzahl der F-Zellen, wobei Patienten mit höheren Prozentsätzen von Hämoglobin F auch einen höheren Anteil an F-Zellen aufweisen. Trotz der Korrelationen zwischen Hämoglobin-F-Spiegeln und F-Zellzahlen werden diese normalerweise durch direkte Messungen bestimmt. Während die Hämoglobin-F-Menge anhand von Zelllysaten berechnet wird, bei denen es sich um Flüssigkeiten mit Inhalten von aufgebrochenen Zellen handelt, werden die F-Zellzahlen durch Zählen intakter roter Blutkörperchen ermittelt.

Aufgrund der Korrelation zwischen der Menge an Hämoglobin F und F-Zellen sind die F-Zellzahlen bei einigen erblichen Hämoglobinerkrankungen, einschließlich Beta-Thalassämie , Sichelzellenanämie und erblicher Persistenz von fötalem Hämoglobin, höher . Darüber hinaus können einige erworbene Erkrankungen auch höhere F-Zellzahlen aufweisen, wie akuter erythropoetischer Stress (Antwort auf eine schlechte Sauerstoffversorgung, die eine sehr schnelle Synthese neuer roter Blutkörperchen einschließt) und Schwangerschaft. F-Zellen haben eine ähnliche Hämoglobinmasse pro Zelle im Vergleich zu roten Blutkörperchen ohne Hämoglobin F, was als mittlere Zellhämoglobinwerte (MCH) gemessen wird .

Bedingungen mit hohem Hämoglobin F

Während der Schwangerschaft

Es gibt einen signifikanten Anstieg des Hämoglobin-F-Spiegels während der frühen Schwangerschaft. Es ist jedoch nicht klar, ob diese Werte im Verlauf der Schwangerschaft stabil sind oder abnehmen, da verschiedene Quellen unterschiedliche Ergebnisse berichteten. Der Anstieg des Hämoglobin F führt dann bei Schwangeren zu einem 3- bis 7-fachen Anstieg der F-Zellen, der zwischen der 23. und 31. Schwangerschaftswoche beobachtet wurde. Was den Grund für den Anstieg des Hämoglobin-F-Spiegels bei schwangeren Frauen angeht, scheint es jedoch keine schlüssigen Beweise zu geben. Während eine frühe Studie darauf hindeutete, dass die roten Blutkörperchen der Mutter während der Schwangerschaft die Hämoglobin-F-Produktion einschalten, deutete die neuere Literatur darauf hin, dass der Anstieg von Hämoglobin F zumindest teilweise darauf zurückzuführen sein könnte, dass fötale rote Blutkörperchen in den mütterlichen Kreislauf überführt werden.

Das Vorhandensein hoher Hämoglobin-F-Spiegel bei schwangeren Frauen kann das Wachstum des Fötus beeinträchtigen, da fötale rote Blutkörperchen Schwierigkeiten haben, um den Sauerstoff aus dem Kreislauf der Mutter zu konkurrieren. Dies liegt daran, dass statt mit Hämoglobin A, das eine schwächere Assoziation mit Sauerstoff als Hämoglobin F hat, es zu einer Konkurrenz zwischen fötalem und mütterlichem Hämoglobin F wird, die ähnliche Affinitäten für Sauerstoff haben. Infolgedessen haben Frauen mit Hämoglobin F von > 70 % des Gesamthämoglobins viel häufiger Föten, die für ihr Gestationsalter klein sind, verglichen mit Frauen mit < 70 % Hämoglobin F (bei einer Rate von 100 % gegenüber 8 % bzw ).

Hereditäre Persistenz von fetalem Hämoglobin (HPFH)

Dies ist eine seltene gutartige genetische Erkrankung, bei der die Produktion von Hämoglobin F nach zwölf Lebensmonaten und bis ins Erwachsenenalter anhält. Infolgedessen ist Hämoglobin F in einer höheren Anzahl von erwachsenen roten Blutkörperchen als normal vorhanden. Es zeigt keine Symptome und wird normalerweise beim Screening auf andere blutbedingte Krankheiten entdeckt. In diesem Zustand werden die Gene, die für die γ-Untereinheit (HBG1 und HBG2) kodieren, kurz vor der Geburt nicht supprimiert. Dies kann passieren, wenn in der Promotorregion von HBG1 und HBG2 eine Mutation auftritt, die die Bindung der Proteine BCL11A und ZBTB7A verhindert. Diese Proteine würden normalerweise binden und die Produktion von γ-Untereinheiten unterdrücken und da sie aufgrund der Mutation nicht binden können, werden weiterhin γ-Untereinheiten produziert. Es gibt zwei Arten von Patienten mit HPFH: entweder mit einer normalen Kopie des Gens und einer Krankheitsform oder mit zwei Krankheitskopien. Während normale Erwachsene weniger als 1% Hämoglobin F haben, haben Patienten mit nur einem Krankheitsgen 5-30%. Patienten mit zwei Krankheitskopien können Hämoglobin F in bis zu 100 % der roten Blutkörperchen aufweisen. Da auch andere Krankheiten wie die Sichelzellenanämie zu einem erhöhten Hämoglobin F-Spiegel führen können, kann dies manchmal fehldiagnostiziert werden.

Delta-Beta-Thalassämie

Delta-Beta-Thalassämie ist eine seltene genetische Bluterkrankung, bei der die Produktion von sowohl δ- als auch β-Untereinheiten reduziert ist oder fehlt. In diesen Fällen erhöht sich die Produktion der γ-Untereinheit, um den Verlust von δ- und β-Untereinheiten zu kompensieren, was zu einer höheren Menge an Hämoglobin F im Blut führt. Normalerweise haben Menschen zwei Sätze von Genen für die Produktion von δ- und β-Untereinheiten. Menschen mit nur einem Satz funktionierender Gene bekommen keine Symptome und in den selten berichteten Fällen, in denen beide Sätze von Genen betroffen sind, zeigten die Patienten nur leichte Symptome.

Klinische Bedeutung

Behandlung der Sichelzellenanämie

Die Erhöhung der körpereigenen Produktion von fetalem Hämoglobin wird als Strategie zur Behandlung der Sichelzellenanämie eingesetzt .

Die Entdeckung, dass Hämoglobin F die Symptome der Sichelzellenanämie linderte, erfolgte 1948. Janet Watson beobachtete, dass die roten Blutkörperchen von Säuglingen mit der Krankheit länger brauchten, um sich zu Sichelen und sich nicht so stark verformten wie die Zellen ihrer Mutter, die das Krankheitsmerkmal trugen. Später wurde festgestellt, dass Patienten mit Sichelzellanämie sowie erblicher Persistenz von Hämoglobin F (HPFH) keine Symptome aufwiesen. Darüber hinaus wurde bei Sichelzellpatienten festgestellt, dass F-Zellen länger leben als Nicht-F-Zellen, da sie Hämoglobin F enthalten.

Wenn die Hämoglobinproduktion des Fötus nach der Geburt abgeschaltet wird, beginnen normale Kinder, erwachsenes Hämoglobin (HbA) zu produzieren. Kinder mit Sichelzellenanämie beginnen stattdessen, eine defekte Form von Hämoglobin namens Hämoglobin S zu produzieren, die Ketten bildet, die dazu führen, dass die roten Blutkörperchen ihre Form von rund zu sichelförmig ändern . Diese defekten roten Blutkörperchen haben eine viel kürzere Lebensdauer als normale rote Blutkörperchen (10–20 Tage im Vergleich zu bis zu 120 Tagen). Sie neigen auch stärker dazu, sich zu verklumpen und kleine Blutgefäße zu verstopfen , wodurch die Blutversorgung von Geweben und Organen verhindert wird. Dies führt zur sogenannten vasookklusiven Krise , die ein Kennzeichen der Krankheit ist. Bleibt das fetale Hämoglobin nach der Geburt relativ hoch, nimmt die Zahl der schmerzhaften Episoden bei Patienten mit Sichelzellanämie ab und sie haben eine bessere Prognose. Die Rolle des fetalen Hämoglobins bei der Verringerung der Schwere der Erkrankung beruht auf seiner Fähigkeit, die Bildung von Hämoglobin-S-Ketten in den roten Blutkörperchen zu unterbrechen. Interessanterweise waren höhere Hämoglobin-F-Spiegel zwar mit einer Verbesserung einiger Symptome verbunden, einschließlich der Häufigkeit von schmerzhaften Episoden, Beingeschwüren und der allgemeinen Schwere der Erkrankung, aber es gab keine Korrelation zu anderen. Einige Beispiele sind Priapismus , Schlaganfall und systemischer Blutdruck. Da Hämoglobin F nur von einigen roten Blutkörperchen in unterschiedlichen Mengen produziert wird, ist nur eine Teilpopulation von Zellen gegen Sichelbildung geschützt. Es könnte sein, dass die Symptome, die ein hoher Hämoglobin-F-Wert nicht verhindert, sehr empfindlich auf das Aufbrechen der sichelförmigen Nicht-F-Zellen reagieren.

Hydroxyurea ist eine Chemikalie, die die Produktion von fötalem Hämoglobin fördert und das vorzeitige Aufbrechen der roten Blutkörperchen reduziert. Es hat sich gezeigt, dass eine Kombinationstherapie mit Hydroxyharnstoff und rekombinantem Erythropoietin – anstelle einer Behandlung mit Hydroxyharnstoff allein – den Hämoglobin-F-Spiegel weiter erhöht und die Entwicklung von HbF-haltigen F-Zellen fördert.

Hämoglobin F als Marker für Krebs

Es gab einige Studien, in denen die Möglichkeit untersucht wurde, Hämoglobin F als Indikator für die Krebsprognose zu verwenden. Es wurde vermutet, dass erhöhte Konzentrationen von Hämoglobin F in den wichtigsten Arten von soliden Tumoren und Blutkrebs gefunden werden können. Beispiele sind akute lymphoblastische Leukämie und myeloische Leukämie bei Kindern, bei denen höhere Konzentrationen von Hämoglobin F mit einem schlechteren Outcome verbunden waren, einschließlich einem höheren Risiko für einen Rückfall oder Tod. Andere Krebsarten, bei denen höhere Hämoglobin-F-Spiegel beobachtet wurden, sind Übergangszellkrebs, kolorektales Karzinom und verschiedene Arten von Blastomen. Tatsächlich wurden bei mehreren Arten von Blastomen, einschließlich Neuroblastom und Retinoblastom (die die Nervenzellen bzw. die Augen betreffen), F-Zellen in neu gebildeten Blutgefäßen und Zwischenräumen zwischen Tumorzellen gefunden. Bei einigen dieser Patienten waren auch Cluster von F-Zellen im Knochenmark vorhanden . Interessanterweise wird Hämoglobin F nicht direkt von Tumorzellen produziert, sondern scheint durch die biologische Umgebung des Krebses in nahegelegenen Blutzellen induziert zu werden. Ein Grund für diesen Anstieg von Hämoglobin F ist, dass er das Krebswachstum begünstigen kann, indem er die sich entwickelnden Krebszellen besser mit Sauerstoff versorgt. Bei Erwachsenen wird angenommen, dass die erhöhte Hämoglobin-F-Produktion durch Faktoren verursacht wird, die zur Aktivierung des für die γ-Untereinheit kodierenden Gens führen, wie etwa DNA-Demethylierung (die normalerweise stumme Gene aktivieren kann und ein Kennzeichen von Krebs ist.

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