Faktor X - Factor X
Faktor X , auch bekannt unter dem Namensgeber Stuart-Prower-Faktor , ist ein Enzym ( EC 3.4.21.6 ) der Gerinnungskaskade . Es ist eine Serin-Endopeptidase (Proteasegruppe S1, PA-Clan ). Faktor X wird in der Leber synthetisiert und benötigt für seine Synthese Vitamin K.
Faktor X wird durch Hydrolyse zu Faktor Xa sowohl durch Faktor IX (mit seinem Cofaktor, Faktor VIII in einem als intrinsische Tenase bekannten Komplex ) als auch durch Faktor VII mit seinem Cofaktor, Gewebefaktor (ein als extrinsische Tenase bekannter Komplex ), aktiviert . Es ist daher das erste Mitglied des letzten gemeinsamen Weges oder Thrombinwegs .
Es wirkt durch Spaltung von Prothrombin an zwei Stellen (ein Arg - Thr und dann eine Arg - ile - Bindung), die den aktiven ergibt Thrombin . Dieser Prozess wird optimiert, wenn Faktor Xa mit aktiviertem Co-Faktor V im Prothrombinasekomplex komplexiert wird.
Faktor Xa wird durch den Protein-Z-abhängigen Protease-Inhibitor (ZPI), einen Serin-Protease-Inhibitor (Serpin), inaktiviert . Die Affinität dieses Proteins für Faktor Xa wird durch die Anwesenheit von Protein Z um das 1000-fache erhöht , während es kein Protein Z zur Inaktivierung von Faktor XI benötigt . Defekte in Protein Z führen zu einer erhöhten Faktor-Xa-Aktivität und einer Neigung zu Thrombosen.
Die Halbwertszeit von Faktor X beträgt 40–45 Stunden.
Struktur
Die erste Kristallstruktur von humanem Faktor Xa wurde im Mai 1993 hinterlegt. Bis heute sind 191 Kristallstrukturen von Faktor Xa mit verschiedenen Inhibitoren in der Proteindatenbank hinterlegt. Das aktive Zentrum von Faktor Xa ist in vier Untertaschen als S1, S2, S3 und S4 unterteilt. Die S1-Untertasche bestimmt die Hauptkomponente der Selektivität und Bindung. Die S2-Untertasche ist klein, flach und nicht gut definiert. Es verschmilzt mit der S4-Subpocket. Die S3-Untertasche befindet sich am Rand der S1-Tasche und ist dem Lösungsmittel stark ausgesetzt. Die S4-Untertasche hat drei Ligandenbindungsdomänen: die "hydrophobe Box", das "kationische Loch" und die Wasserstelle. Faktor-Xa-Inhibitoren binden im Allgemeinen in einer L-förmigen Konformation, wobei eine Gruppe des Liganden die anionische S1-Tasche besetzt, die von den Resten Asp189, Ser195 und Tyr228 ausgekleidet ist, und eine andere Gruppe des Liganden die aromatische S4-Tasche besetzt, die von den Resten Tyr99, Phe174 . ausgekleidet ist , und Trp215. Typischerweise überbrückt eine ziemlich starre Linkergruppe diese beiden Interaktionsstellen.
Genetik
Das menschliche Faktor-X- Gen befindet sich auf Chromosom 13 (13q34).
Rolle bei Krankheiten
Ein angeborener Mangel an Faktor X ist sehr selten (1:1.000.000) und kann sich mit Epistaxis (Nasenbluten), Hämarthrose (Blutungen in den Gelenken) und gastrointestinalem Blutverlust äußern . Abgesehen von einem angeborenen Mangel können bei einer Reihe von Krankheitszuständen gelegentlich niedrige Faktor-X-Spiegel auftreten. Faktor X-Mangel kann beispielsweise bei Amyloidose beobachtet werden , bei der Faktor X an die Amyloidfibrillen im Gefäßsystem adsorbiert wird.
Ein Mangel an Vitamin K oder Antagonismus durch Warfarin (oder ähnliche Medikamente) führt zur Produktion eines inaktiven Faktors X. In der Warfarin-Therapie ist dies wünschenswert, um Thrombosen zu verhindern . Ab Ende 2007 vier von fünf Schwellen Antikoagulation Therapeutika gezielt dieses Enzym.
Die Hemmung von Faktor Xa würde eine alternative Methode zur Antikoagulation bieten. Direkte Xa-Inhibitoren sind beliebte Antikoagulanzien.
Polymorphismen in Faktor X wurden mit einer erhöhten Prävalenz bei bakteriellen Infektionen in Verbindung gebracht, was auf eine mögliche Rolle bei der direkten Regulierung der Immunantwort auf bakterielle Pathogene hindeutet.
Therapeutischer Einsatz
Faktor X ist Bestandteil von gefrorenem Frischplasma und des Prothrombinase-Komplexes. Es gibt zwei im Handel erhältliche Faktor-X-Konzentrate: "Factor XP Behring", hergestellt von CSL Behring , und hochreiner Faktor-X- Coagadex, hergestellt von Bio Products Laboratory und zur Verwendung in den USA von der FDA im Oktober 2015 und in der EU in März 2016, nach vorheriger Annahme durch CHMP und COMP.
Kcentra, hergestellt von CSL Behring, ist ein Konzentrat, das die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X sowie die antithrombotischen Proteine C und S enthält.
Verwendung in der Biochemie
Die Faktor Xa-Protease kann in der Biochemie verwendet werden, um Protein-Tags abzuspalten, die die Expression oder Reinigung eines interessierenden Proteins verbessern. Seine bevorzugte Spaltstelle (nach dem Arginin in der Sequenz Ile-Glu/Asp-Gly-Arg, IEGR oder IDGR) kann leicht zwischen einer Tag-Sequenz und dem interessierenden Protein konstruiert werden. Nach Expression und Reinigung wird der Tag dann proteolytisch durch Faktor Xa entfernt.
Faktor Xa
Faktor Xa ist die aktivierte Form des Gerinnungsfaktors X, namensgebend als Stuart-Prower-Faktor. Faktor X ist ein Enzym , eine Serin-Endopeptidase , die in mehreren Stadien des Gerinnungssystems eine Schlüsselrolle spielt . Faktor X wird in der Leber synthetisiert . Die in der klinischen Praxis am häufigsten verwendeten Antikoagulanzien , Warfarin und die Heparin- Antikoagulanzien sowie Fondaparinux , hemmen die Wirkung von Faktor Xa in unterschiedlichem Maße.
Herkömmliche Gerinnungsmodelle, die in den 1960er Jahren entwickelt wurden, sahen zwei getrennte Kaskaden vor, den extrinsischen (Gewebefaktor (TF))- Weg und den intrinsischen Weg. Diese Wege konvergieren zu einem gemeinsamen Punkt, um die Bildung des Faktor - Xa / Va - Komplex, der zusammen mit Calcium und gebunden an einer Phospholipiden Oberfläche erzeugt Thrombin (Faktor IIa) von Prothrombin (Faktor II) .
Ein neues Modell, das zellbasierte Modell der Antikoagulation, scheint die Schritte der Koagulation vollständiger zu erklären. Dieses Modell hat drei Stufen: 1) Initiierung der Gerinnung auf TF-tragenden Zellen, 2) Verstärkung des Prokoagulationssignals durch Thrombin, das auf der TF-tragenden Zelle erzeugt wird, und 3) Fortpflanzung der Thrombin-Erzeugung auf der Blutplättchenoberfläche . Faktor Xa spielt in allen drei Stadien eine Schlüsselrolle.
In Stufe 1 bindet Faktor VII an das Transmembranprotein TF auf der Zelloberfläche und wird in Faktor VIIa umgewandelt. Das Ergebnis ist ein Faktor VIIa/TF-Komplex, der die Aktivierung von Faktor X und Faktor IX katalysiert . Auf der Oberfläche der TF-tragenden Zelle gebildeter Faktor Xa interagiert mit Faktor Va , um den Prothrombinase-Komplex zu bilden, der kleine Mengen an Thrombin auf der Oberfläche von TF-tragenden Zellen erzeugt.
In Stufe 2, der Amplifikationsstufe, erfolgt, wenn genügend Thrombin erzeugt wurde, eine Aktivierung von Blutplättchen und Blutplättchen-assoziierten Cofaktoren .
In Stufe 3, der Thrombinbildung, aktiviert Faktor XIa den freien Faktor IX auf der Oberfläche aktivierter Blutplättchen. Der aktivierte Faktor IXa mit Faktor VIIIa bildet den "Tenase"-Komplex . Dieser "Tenase"-Komplex aktiviert mehr Faktor X, der wiederum mit Faktor Va neue Prothrombinase-Komplexe bildet. Faktor Xa ist der Hauptbestandteil des Prothrombinase-Komplexes, der große Mengen an Prothrombin umwandelt - der "Thrombin-Burst". Jedes Faktor Xa-Molekül kann 1000 Thrombinmoleküle erzeugen. Dieser große Ausbruch von Thrombin ist verantwortlich für die Fibrin - Polymerisation zur Bildung eines Thrombus .
Faktor Xa spielt auch eine Rolle bei anderen biologischen Prozessen, die nicht direkt mit der Gerinnung zusammenhängen, wie Wundheilung, Gewebeumbildung, Entzündung, Angiogenese und Arteriosklerose.
Die Hemmung der Synthese oder Aktivität von Faktor X ist der Wirkmechanismus für viele heute verwendete Antikoagulanzien. Warfarin, ein synthetisches Derivat von Cumarin , ist das am häufigsten verwendete orale Antikoagulans in den USA. In einigen europäischen Ländern werden andere Cumarin-Derivate ( Phenprocoumon und Acenocoumarol ) verwendet. Diese als Vitamin-K-Antagonisten (VKA) bekannten Mittel hemmen die Vitamin-K-abhängige Carboxylierung der Faktoren II (Prothrombin), VII, IX, X in den Hepatozyten. Diese Carboxylierung nach der Translation ist für die physiologische Aktivität essentiell.
Heparin (unfraktioniertes Heparin) und seine Derivate von niedermolekularem Heparin (LMWH) binden an einen Plasma- Cofaktor, Antithrombin (AT) , um mehrere Gerinnungsfaktoren IIa, Xa, XIa und XIIa zu inaktivieren. Die Affinität von unfraktioniertem Heparin und den verschiedenen NMH für Faktor Xa variiert erheblich. Die Wirksamkeit von Antikoagulanzien auf Heparinbasis nimmt mit zunehmender Selektivität für Faktor Xa zu. NMH zeigt eine erhöhte Inaktivierung von Faktor Xa im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin, und Fondaparinux, ein Wirkstoff, der auf der kritischen Pentasaccharidsequenz von Heparin basiert, zeigt eine höhere Selektivität als NMH. Diese Inaktivierung von Faktor Xa durch Heparine wird als "indirekt" bezeichnet, da sie auf der Anwesenheit von AT beruht und nicht auf einer direkten Wechselwirkung mit Faktor Xa.
Vor kurzem wurde eine neue Reihe spezifischer, direkt wirkender Inhibitoren von Faktor Xa entwickelt. Dazu gehören die Medikamente Rivaroxaban , Apixaban , Betrixaban , LY517717, Darexaban (YM150), Edoxaban und 813893. Diese Wirkstoffe haben mehrere theoretische Vorteile gegenüber der derzeitigen Therapie. Sie können mündlich gegeben werden. Sie haben einen schnellen Wirkungseintritt. Und sie können gegen Faktor Xa wirksamer sein, da sie sowohl den freien Faktor Xa als auch den Faktor Xa im Prothrombinase-Komplex hemmen.
Geschichte
Amerikanische und britische Wissenschaftler haben 1953 bzw. 1956 unabhängig voneinander einen Faktor-X-Mangel beschrieben. Wie einige andere Gerinnungsfaktoren wurde der Faktor zunächst nach diesen Patienten benannt, einem Herrn Rufus Stuart (1921) und einer Miss Audrey Prower (1934).
Interaktionen
Es wurde gezeigt, dass Faktor X mit dem Gewebefaktor-Weg-Inhibitor interagiert .
Verweise
Externe Links
- Die MEROPS Online-Datenbank für Peptidasen und ihre Inhibitoren: S01.216
- med/3495 bei eMedicine
- Faktor X-Mangel
Weiterlesen
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