Gallengangsatresie - Biliary atresia

Extrahepatische Gallengangsatresie
Andere Namen Extrahepatische Duktopenie
Bilatresia.jpg
Intraoperative Ansicht einer kompletten extrahepatischen Gallengangsatresie
Spezialität Kinderchirurgie Bearbeiten Sie dies auf Wikidata
Symptome Gelbsucht, blasser Stuhl, dunkler Urin
Komplikationen Zirrhose, portale Hypertonie, Leberversagen
Typen angeboren, erworben
Behandlung Chirurgie, Lebertransplantation
Frequenz 1 von 5.000 (Ostasien), 1 von 10.000-15.000 (USA)

Die Gallengangsatresie , auch als extrahepatische Duktopenie und progressive obliterative Cholangiopathie bekannt , ist eine Lebererkrankung im Kindesalter, bei der ein oder mehrere Gallengänge abnormal verengt, blockiert oder nicht vorhanden sind. Sie kann angeboren oder erworben sein . Es hat eine Inzidenz von einer von 10.000 bis 15.000 Lebendgeburten in den Vereinigten Staaten und eine Prävalenz von einer von 16.700 auf den britischen Inseln . Die Gallengangsatresie tritt am häufigsten in Ostasien auf , mit einer Häufigkeit von einer von 5.000.

Es wurde nachgewiesen, dass die Ursache der Gallengangsatresie bei ägyptischen Säuglingen die Folge einer Aflatoxin- induzierten Cholangiopathie ist, die pränatal bei Säuglingen mit Glutathion-S-Transferase-M1- Mangel erworben wurde. Der Phänotyp der Gallengangsatresie, der durch angeborene Aflatoxikose bei Neugeborenen mit GST M1-Mangel verursacht wird, wird als Kotb-Krankheit bezeichnet. Syndromale Gallengangsatresie (z. B. Gallengangsatresie der Milzfehlbildung (BASM)) wurde mit bestimmten Genen in Verbindung gebracht (z. B. polyzystische Nierenerkrankung 1 wie 1 - PKD1L1 ), und einige Säuglinge mit isolierter Gallengangsatresie können als Folge einer entzündlichen Autoimmunreaktion auftreten , möglicherweise aufgrund einer Virusinfektion der Leber kurz nach der Geburt. Bei Tieren wurde gezeigt, dass Pflanzengifte eine Gallengangsatresie verursachen. Die einzigen wirksamen Behandlungen sind Operationen wie das Kasai-Verfahren und die Lebertransplantation .

Anzeichen und Symptome

Anfänglich sind die Symptome einer Gallengangsatresie nicht von denen einer Neugeborenengelbsucht zu unterscheiden , einer normalerweise harmlosen Erkrankung, die häufig bei Säuglingen auftritt. Säuglinge mit Gallengangsatresie entwickeln jedoch eine fortschreitende konjugierte Gelbsucht, blassweißen Stuhl und dunklen Urin. Einige Säuglinge gedeihen nicht, da es zu einer gewissen Malabsorption von Fett und fettlöslichen Vitaminen (zB Vitamin K) kommt. Dies kann zu einer Blutungsneigung führen. Schließlich, und in der Regel nach 2 Monaten, entwickelt sich eine Zirrhose mit portaler Hypertonie . Unbehandelt kann eine Gallengangsatresie zu Leberversagen führen . Im Gegensatz zu anderen Formen der Gelbsucht führt die biliäre Atresie-bedingte Cholestase jedoch meistens nicht zu einem Kernikterus , einer Form von Hirnschädigung, die aus einer Leberfunktionsstörung resultiert. Dies liegt daran, dass bei einer Gallengangsatresie die Leber, obwohl sie erkrankt ist, immer noch Bilirubin konjugieren kann und konjugiertes Bilirubin die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann.

Ursachen

Die Ursache der Gallengangsatresie bei den meisten Säuglingen ist nicht vollständig geklärt und es ist gut möglich, dass eine Reihe von Faktoren eine Rolle spielen, insbesondere jedoch die mütterliche Rotavirus- Infektion während der Schwangerschaft und die anschließende Übertragung des Virus auf das Kind, was zu einer Infektion des Gallenepithels führt und nachfolgende okkludierende Fibrose können in dieser Hinsicht wichtig sein. Einige Fälle können sich auch auf eine Infektion mit anderen Viren beziehen, beispielsweise wurde eine Infektion mit dem hepatotropen Virus Reovirus 3 und auch eine kongenitale Cytomegalievirus- Infektion vorgeschlagen . Darüber hinaus können in einigen Fällen auch Autoimmunprozesse zur Pathogenese beitragen. Hinsichtlich dieser alternativen Kausalität bleibt die experimentelle Evidenz jedoch eher schwach.

Genetik

Ein Zusammenhang zwischen Gallengangsatresie und dem ADD3- Gen wurde erstmals in einer genomweiten Assoziationsstudie in chinesischen Populationen festgestellt und bei thailändischen Asiaten und Kaukasiern bestätigt. Es wurde über eine mögliche Assoziation mit der Deletion des Gens GPC1 berichtet , das für ein Glypican-1-a- Heparansulfat- Proteoglykan kodiert . Dieses Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 2 (2q37) und ist an der Regulation von Entzündungen und dem Hedgehog- Gen beteiligt.

Es wurde festgestellt, dass ägyptische Säuglinge mit Gallengangsatresie einen Null- GSTM1- Genotyp aufwiesen, während alle ihre Mütter für GSTM1 heterozygot waren . Somit können diese Säuglinge in utero durch ihr mütterliches Entgiftungssystem geschützt werden, doch wenn sie einmal geboren sind, können sie die Entgiftung einer Aflatoxinbelastung nicht bewältigen.

Giftstoffe

Einige Fälle von Gallengangsatresie können auf die Exposition gegenüber Aflatoxin B1 und in geringerem Maße Aflatoxin B2 während der späten Schwangerschaft zurückzuführen sein. Eine intakte mütterliche Entgiftung schützt das Baby während des intrauterinen Lebens, doch nach der Geburt kämpft das Baby mit dem Aflatoxin in seinem Blut und seiner Leber. Darüber hinaus füttert das Baby Aflatoxin M 1 von seiner Mutter, da Aflatoxin M 1 das Entgiftungsprodukt von Aflatoxin B1 ist. Es ist ein milderes Toxin, das beim Baby eine Cholangitis verursacht.

Es gibt vereinzelte Beispiele für Gallengangsatresie bei Tieren. Zum Beispiel entwickelten Lämmer, die von Schafen geboren wurden, die auf einem mit Unkraut ( Roten Krümelkraut ) kontaminierten Land weideten, zu bestimmten Zeiten eine Gallengangsatresie. Die Pflanzen wurden später fand ein Toxin enthalten, genannt jetzt biliatresone Studien sind im Gange , um festzustellen , ob es einen Zusammenhang zwischen menschlichen Fälle von Gallengangsatresie ist und Toxine wie biliatresone. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein Metabolit bestimmter menschlicher Darmbakterien Biliatreson ähneln könnte.

Pathophysiologie

Es gibt drei Haupttypen der extrahepatischen Gallengangsatresie:

  • Typ I: Die Atresie ist auf den Hauptgallengang beschränkt.
  • Typ II: Atresie des Ductus hepatica communis.
  • Typ III: Atresie betrifft den proximalsten Teil der Gallengänge (>95 % aller Fälle).

In etwa 10 % der Fälle können andere Anomalien mit einer Gallengangsatresie einhergehen. Die häufigste dieser syndromalen Formen ist BASM und kann Herzläsionen , Polysplenie , Situs inversus , fehlende Venae cavae und eine präduodenale Pfortader umfassen . Eine fortschreitende Zirrhose ist mit Anzeichen und Symptomen einer portalen Hypertonie verbunden, wie z. B. ösophagogastrische Varizenblutung , Hypersplenismus , hepatorenales Syndrom und hepatopulmonäres Syndrom .

In einer ägyptischen Studie wurden bei allen Neugeborenen mit Gallengangsatresie ungewöhnlich hohe Werte von Aflatoxin B1 und in geringerem Maße Aflatoxin B2 in Lebergewebe und Blut gefunden. Aflatoxine können umfangreiche Schäden an den Hepatozyten verursachen, die zu Hepatitis und Schäden an den Gallengängen führen, was zu Entzündungen, Adhäsionen und endgültiger Obstruktion der Gallengänge führt. Die betroffenen Neugeborenen haben einen genetischen Entgiftungsdefekt, der es ihnen nicht erlaubt, diese Aflatoxine rechtzeitig oder effektiv zu entgiften. Die Babys haben einen homozygoten Mangel an Glutathion-S-Transferase (GST) M1. Die durch Aflatoxin geschädigten Leberzellen und Gallengangszellen werden durch neutrophile Elastase und durch Beteiligung von Immunsystem-Mediatoren wie CCL-2 oder MCP-1 , Tumornekrosefaktor (TNF) , Interleukin-6 (IL-6) , TGF-beta . entfernt , Endothelin (ET) und Stickoxid (NO) . Unter diesen ist TGF-beta das wichtigste pro-fibrogene Zytokin, das bei fortschreitender Zirrhose beobachtet werden kann.

Die Kaskade der Beteiligung des Immunsystems zur Entfernung beschädigter Hepatozyten und Cholangiozyten leitet die Regeneration ein. Bei Säuglingen mit Gallengangsatresie ist die Regeneration jedoch mangelhaft und führt zu Zirrhose , da diese Säuglinge p53 und GSTPi zerstört haben. p53 und GSTPi sind für die DNA-Wiedergabetreue bei der Regeneration verantwortlich. Daher bekommen diese Säuglinge eine beschleunigte Zirrhose und marschieren zu portaler Hypertonie.

Diagnose

Die Diagnose wird durch eine Bewertung der Geschichte gemacht, körperliche Untersuchung in Verbindung mit Bluttests , eine Leberbiopsie und ultraschallbildgebenden und durch längeren oder persistent Ikterus, mit Abnormalitäten des Leberwertes aufgefordert wird . Ultraschall oder andere bildgebende Verfahren wie Radioisotopen-Leberscans können ebenfalls verwendet werden, aber die endgültige Bestätigung wird normalerweise erst zum Zeitpunkt der explorativen Operation erreicht.

Differenzialdiagnosen

Die Differenzialdiagnosen sind umfangreich und umfassen: Alagille-Syndrom , Alpha-1-Antitrypsin-Mangel , Byler-Krankheit ( progressive familiäre intrahepatische Cholestase ), Caroli-Krankheit , Choledochuszyste , Cholestase , angeborene Zytomegalievirus- Erkrankung, angeborene Herpes-simplex-Virus- Infektion, angeborene Röteln , angeborene Erkrankungen , kongenitale Toxoplasmose , zystische Fibrose , Galaktosämie , idiopathische neonatale Hepatitis , Lipidspeicherstörungen, neonatale Hämochromatose und totale parenterale ernährungsassoziierte Cholestase.

Behandlung

Die meisten (>95 %) Säuglinge mit Gallengangsatresie werden einer Operation unterzogen, die darauf abzielt, die native Leber zu erhalten und zu retten, den Gallenfluss wiederherzustellen und das Ausmaß der Gelbsucht zu reduzieren. Dies ist als Kasai-Verfahren (nach Morio Kasai , dem japanischen Chirurgen, der die Technik zuerst entwickelte) oder Hepatoportoenterostomie bekannt . Obwohl das Verfahren nicht als heilend angesehen wird, kann es Gelbsucht lindern und die Leberfibrose stoppen, was ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung ermöglicht. Veröffentlichte Serien aus Japan, Nordamerika und Großbritannien zeigen, dass der Bilirubinspiegel bei etwa 50-55 % der Säuglinge auf normale Werte absinkt, sodass 40-50 % ihre eigene Leber behalten können, um das Alter von 5 und 10 Jahren zu erreichen (und darüber hinaus). Eine Lebertransplantation ist eine Option für Kinder, deren Leberfunktion und Symptome nicht auf eine Kasai-Operation ansprechen.

Neuere groß angelegte Studien von Davenport et al. ( Annals of Surgery , 2008) zeigen, dass das Alter des Patienten kein absoluter klinischer Faktor ist, der die Prognose beeinflusst . Der Einfluss des Alters ist je nach Krankheitsätiologie unterschiedlich, dh ob die Gallengangsatresie isoliert, zystisch (CBA) oder von einer Milzfehlbildung begleitet (BASM) ist.

Es ist allgemein anerkannt, dass eine Kortikosteroidbehandlung nach einer Kasai-Operation mit oder ohne Choleretika und Antibiotika einen positiven Einfluss auf den postoperativen Gallenfluss hat und Gelbsucht beseitigen kann, aber die Dosierung und Dauer des idealen Steroidprotokolls sind umstritten. Darüber hinaus wurde in vielen retrospektiven Längsschnittstudien beobachtet, dass die Behandlung mit Kortikosteroiden das Überleben der nativen Leber oder das transplantationsfreie Überleben nicht zu verlängern scheint.

Epidemiologie

Die Gallengangsatresie scheint Frauen etwas häufiger zu betreffen als Männer und Asiaten und Afroamerikaner häufiger als Kaukasier. Es ist üblich, dass nur ein Kind von einem Zwillingspaar oder innerhalb derselben Familie an der Krankheit leidet. Es scheint keinen Zusammenhang mit Medikamenten oder Impfungen zu geben, die unmittelbar vor oder während der Schwangerschaft verabreicht werden. Diabetes während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, scheint für eine Reihe ausgeprägter angeborener Anomalien beim Säugling prädisponiert zu sein, wie z.

Verweise

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