Streptozotocin - Streptozotocin

Streptozotocin
Streptozocin (Haworth).svg
Klinische Daten
Namen austauschen Zanosar
MedlinePlus a684053
Wege
Verwaltung
Intravenös
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit 17–25% (100% bei IV)
Stoffwechsel Leber , Niere
Beseitigung Halbwertszeit 35–40 Minuten
Identifikatoren
  • 2-Desoxy-2-({[methyl(nitroso)amino]carbonyl}amino)-β- D- glucopyranose
CAS-Nummer
PubChem- CID
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox-Dashboard ( EPA )
Chemische und physikalische Daten
Formel C 8 H 15 N 3 O 7
Molmasse 265,222  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
  • CN(C(=O)N[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](O[C@@H]1O)CO)O)O)N =O
  • InChI=1S/C8H15N3O7/c1-11(10-17)8(16)9-4-6(14)5(13)3(2-12)18-7(4)15/h3-7,12- 15H,2H2,1H3,(H,9,16)/t3-,4-,5-,6-,7+/m1/s1 prüfenJa
  • Schlüssel:ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N prüfenJa
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Streptozotocin oder Streptozocin ( INN , USP ) ( STZ ) ist ein natürlich vorkommendes alkylierendes antineoplastisches Mittel, das für die insulinproduzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse bei Säugetieren besonders toxisch ist . Es wird in der Medizin zur Behandlung bestimmter Krebsarten der Langerhans-Inseln verwendet und in der medizinischen Forschung verwendet, um ein Tiermodell für Hyperglykämie und Alzheimer in hoher Dosis sowie Typ-2-Diabetes oder Typ-1-Diabetes mit mehreren niedrigen Dosen zu erstellen .

Verwendungszweck

Streptozotocin ist von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von metastasierendem Krebs der Inselzellen der Bauchspeicheldrüse zugelassen . Da es ein erhebliches Toxizitätsrisiko birgt und den Krebs selten heilt, ist seine Verwendung im Allgemeinen auf Patienten beschränkt, deren Krebs nicht durch eine Operation entfernt werden kann. Bei diesen Patienten kann Streptozotocin die Tumorgröße reduzieren und die Symptome (insbesondere Hypoglykämie aufgrund einer übermäßigen Insulinsekretion durch Insulinome ) reduzieren . Eine typische Dosis beträgt 500 mg/m 2 /Tag durch intravenöse Injektion über 5 Tage, die alle 4–6 Wochen wiederholt wird.

Aufgrund seiner hohen Toxizität für Beta-Zellen wird Streptozotocin in der wissenschaftlichen Forschung auch seit langem zur Auslösung von Insulitis und Diabetes bei Versuchstieren verwendet . Streptozotocin wurde auch zur Modellierung der Alzheimer-Krankheit durch Gedächtnisverlust bei Mäusen verwendet.

Mechanismus

Streptozotocin ist ein Glucosamin - nitrosourea Verbindung. Wie andere Alkylierungsmittel der Nitrosoharnstoff-Klasse ist es für Zellen toxisch, indem es die DNA schädigt , obwohl auch andere Mechanismen dazu beitragen können. DNA-Schäden induzieren die Aktivierung von PARP, die wahrscheinlich wichtiger für die Diabetes-Induktion ist als die DNA-Schädigung selbst. Streptozotocin ist Glukose ähnlich genug, um durch das Glukosetransportprotein GLUT2 in die Zelle transportiert zu werden , wird aber von den anderen Glukosetransportern nicht erkannt. Dies erklärt seine relative Toxizität für Betazellen, da diese Zellen relativ hohe GLUT2-Spiegel aufweisen.

Geschichte

Streptozotocin wurde ursprünglich in den späten 1950er Jahren als Antibiotikum identifiziert . Das Medikament wurde von Wissenschaftlern des Pharmaunternehmens Upjohn (jetzt Teil von Pfizer ) in Kalamazoo, Michigan , in einem Stamm der Bodenmikrobe Streptomyces achromogenes entdeckt . Die Bodenprobe, in der die Mikrobe auftauchte, stammte aus Blue Rapids, Kansas , das daher als Geburtsort von Streptozotocin angesehen werden kann. Upjohn meldete im August 1958 den Patentschutz für das Medikament an und das US-Patent 3.027.300 wurde im März 1962 erteilt. Jüngste Fortschritte im Verständnis der Biosynthese dieses Naturstoffs wurden von Balskus et al. Kurz gesagt fanden die Autoren den Gencluster, der für die Produktion von Streptozotocin in Streptomyces achromogenes verantwortlich ist, und identifizierten eine neue Funktion eines Nicht-Häm-Eisenenzyms, SznF, das durch oxidative Umlagerung die NN-Bindung im N-Nitrosoharnstoff- Pharmakophor bildet .

Mitte der 1960er Jahre wurde festgestellt, dass Streptozotocin selektiv toxisch für die Betazellen der Pankreasinseln ist, die Zellen, die normalerweise den Blutzuckerspiegel durch die Produktion des Hormons Insulin regulieren . Dies deutete auf die Verwendung des Medikaments als Tiermodell für Diabetes und als medizinische Behandlung von Krebs der Betazellen hin. In den 1960er und 1970er Jahren untersuchte das National Cancer Institute die Verwendung von Streptozotocin in der Krebschemotherapie . Upjohn beantragte im November 1976 die FDA-Zulassung von Streptozotocin zur Behandlung von Inselzellkrebs der Bauchspeicheldrüse, und die Zulassung wurde im Juli 1982 erteilt. Das Medikament wurde anschließend als Zanosar vermarktet.

Streptozotocin ist jetzt lange nicht mehr patentiert und viele generische Formulierungen sind verfügbar.

Siehe auch

Verweise

Externe Links