KDM1A - KDM1A
Lysin-spezifische Histon-Demethylase 1A (LSD1), auch bekannt als Lysin (K)-spezifische Demethylase 1A (KDM1A) ist ein Protein beim Menschen, das vom KDM1A- Gen kodiert wird . LSD1 ist ein Flavin -abhängigen Monoaminoxidase , die demethylieren mono- und di-methylierten Lysinen , insbesondere Histon 3, 4 und 9 Lysine (H3K4 und H3K9). Dieses Enzym kann bei der Embryogenese und der gewebespezifischen Differenzierung sowie beim Eizellenwachstum entscheidende Rollen spielen . KDM1A war die erste entdeckte Histon-Demethylase, obwohl mehr als 30 beschrieben wurden.
Struktur
Dieses Gen kodiert für ein Kernprotein, das eine SWIRM-Domäne, ein FAD- Bindungsmotiv und eine Aminoxidase- Domäne enthält. Dieses Protein ist Bestandteil mehrerer Histon-Deacetylase- Komplexe, obwohl es Gene zum Schweigen bringt, indem es als Histon-Demethylase fungiert.
Funktion
LSD1 (Lysin-spezifische Demethylase 1), auch bekannt als KDM1, ist die erste von mehreren entdeckten Protein- Lysin- Demethylasen. Durch eine FAD-abhängige oxidative Reaktion entfernt LSD1 spezifisch das Histon H3K4me2 zu H3K4me1 oder H3K4me0. Bei der Bildung eines Komplexes mit dem Androgenrezeptor (und möglicherweise anderen nuklearen Hormonrezeptoren ) ändert LSD1 seine Substrate zu H3K9me2. Es ist jetzt bekannt, dass der LSD1-Komplex einen koordinierten Histon- Modifikationswechsel durch enzymatische Aktivitäten sowie Histon-Modifikations-Reader im Komplex vermittelt.
Die Funktion des KDM1A-Gens kann durch siRNA-Knockdown basierend auf einer unabhängigen Validierung effektiv untersucht werden.
Interaktionen
KDM1A hat viele verschiedene Bindungspartner, die für seine Demethylierungsaktivität notwendig sein können. Bei akuter myeloischer Leukämie (AML) wurde definitiv gezeigt, dass GFI1B eine Interaktion mit KDM1A aufrechterhält, die für die Proliferation der Krankheit notwendig ist. Beweise für die Rolle von KDM1A-Wechselwirkungen mit nuklearem GSK3β bei der Förderung des Fortschreitens bestimmter Krebsarten liegen ebenfalls vor. Es wurde festgestellt, dass hohe Konzentrationen von nuklearem GSK3β die Bindung von KDM1A an die Deubiquitinase USP22 fördern, die den Abbau von KDM1A verhindern und eine Anreicherung in höheren Konzentrationen bewirken. Die Akkumulation von KDM1A wurde mit der Tumorprogression bei bestimmten Krebsarten, einschließlich Glioblastom, Leukämie und Osteosarkom, korreliert.
Klinische Bedeutung
KDM1A scheint eine wichtige Rolle bei der epigenetischen "Umprogrammierung" zu spielen, die auftritt, wenn Spermien und Eizellen zusammenkommen, um eine Zygote zu bilden. Die Deletion des Gens für KDM1A kann Auswirkungen auf das Wachstum und die Differenzierung embryonaler Stammzellen haben . Deletion in Mausembryonen ist tödlich; Embryonen entwickeln sich nicht über Tag 7.5 hinaus. Es wird auch angenommen, dass KDM1A eine Rolle bei Krebs spielt, da schlechtere Ergebnisse mit einer höheren Expression dieses Gens korreliert werden können. Daher kann die Hemmung von KDM1A eine mögliche Krebsbehandlung sein. KDM1A neigt dazu, in den Tumorzellen bestimmter Krebsarten wie Blasen-, Lungen- und Darmkrebs überexprimiert zu werden. Die Spezifität der KDM1A-Überexpression bei diesen Krebsarten schafft das Potenzial für gezielte molekulare Therapiebehandlungen durch die Verwendung von KDM1A-spezifischen siRNAs.
Mutationen
Bei drei Patienten wurde über De-novo-Mutationen von KDM1A berichtet, von denen jeder Entwicklungsverzögerungen aufwies, von denen angenommen wurde, dass sie teilweise auf die Mutationen zurückzuführen sind. Alle dokumentierten Mutationen sind Missense-Substitutionen. Eine der betroffenen Familien hat eine öffentliche Website erstellt, um weitere Fälle zu identifizieren.
Siehe auch
Verweise
Externe Links
- Lysin+spezifisch+Demethylase+1,+Mensch bei der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Übersicht aller verfügbaren Strukturinformationen in der PDB für UniProt : O60341 (Lysin-spezifische Histon-Demethylase 1A) an der PDBe-KB .
Dieser Artikel enthält Texte der National Library of Medicine der Vereinigten Staaten , die gemeinfrei sind .
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