Hepoxilin - Hepoxilin

Hepoxilin A3

Namen
IUPAC-Name (5E,9E)-8-Hydroxy-10-[3-[(E)-oct-2-enyl]-2-oxiranyl]deca-5,9-diensäure
Andere Namen HXA3
Bezeichner
CAS-Nummer
3D-Modell ( JSmol )
PubChem- CID
LÄCHELN CCCCCC=CCC1C(O1)C=CC(CC=CCCCC(=O)O)O
Eigenschaften
Chemische Formel	C 20 H 32 O 4
Molmasse	336,47 g/mol
Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Daten auf Materialien im Standardzustand (bei 25 °C [77 °F], 100 kPa).
Ja überprüfen  ( was ist   ?) Jan
Infobox-Referenzen

Hepoxiline (Hx) sind eine Reihe von Epoxyalkohol-Metaboliten von mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFA), dh sie besitzen sowohl einen Epoxid- als auch einen Alkohol- (dh Hydroxyl )-Rest. HxA3 , HxB3 und ihre nicht enzymatisch gebildeten Isomere sind nichtklassische Eicosanoide, die von der Säure (PUFA), Arachidonsäure, abgeleitet sind . Eine zweite Gruppe weniger gut untersuchter Hepoxiline, HxA4 , HxB4 , und ihre nicht enzymatisch gebildeten Isomere sind nichtklassische Eicosanoide, die von der PUFA, Eicosapentaensäure, abgeleitet sind . Kürzlich wurden 14,15-HxA3 und 14,15-HxB3 als Arachidonsäurederivate definiert, die auf einem anderen Stoffwechselweg als HxA3, HxB3, HxA4 oder HxB4 produziert werden und sich von den oben genannten Hepoxilinen in den Positionen ihrer Hydroxyl- und Epoxidrückstände. Schließlich wurden Hepoxilin-ähnliche Produkte von zwei anderen PUFAs, Docosahexaensäure und Linolsäure , beschrieben. Alle diese Epoxyalkohol-Metaboliten sind zumindest etwas instabil und gehen leicht enzymatisch oder nicht-enzymatisch zu ihren entsprechenden Trihydroxy-Gegenstücken, den Trioxilinen (TrX). Insbesondere HxA3 und HxB3 werden schnell zu TrXA3 , TrXB3 und TrXC3 metabolisiert . Hepoxiline haben verschiedene biologische Aktivitäten in Tiermodellen und/oder kultivierten Säugetier- (einschließlich menschlichen) Geweben und Zellen. Die TrX-Metaboliten von HxA3 und HxB3 weisen in den meisten der untersuchten Systeme eine geringere oder keine Aktivität auf, behalten jedoch in einigen Systemen die Aktivität ihrer Vorläufer-Hepoxiline bei. Basierend auf diesen Studien wurde vorgeschlagen, dass die Hepoxiline und Trioxiline in der menschlichen Physiologie und Pathologie wirken, indem sie beispielsweise Entzündungsreaktionen fördern und Arterien erweitern, um den regionalen Blutfluss und Blutdruck zu regulieren.

Geschichte

HxA3 und HxB3 wurden erstmals 1984 von CR Pace-Asciak und JM Martin identifiziert, benannt, und zeigten, dass sie eine biologische Aktivität bei der Stimulierung der Insulinsekretion in kultivierten Langerhans-Inseln der Ratte von Langerhans in Kanada aufweisen. Kurz danach Pace-Asciak identifiziert, genannt, und zeigte auf Insulin - Sekretagogum Aktivität HxA4 und HxB4.

Nomenklatur

HxA3, HxB3 und ihre Isomere unterscheiden sich von den meisten anderen Eicosanoiden (dh Signalmoleküle, die durch Oxidation von 20-Kohlenstoff-Fettsäuren hergestellt werden) dadurch, dass sie sowohl Epoxid- als auch Hydroxylreste enthalten; sie unterscheiden sich strukturell insbesondere von zwei anderen Klassen von Arachidonsäure-abgeleiteten Eicosanoiden, den Leukotrienen und Lipoxinen , dadurch, dass ihnen konjugierte Doppelbindungen fehlen . HxA4 und HxB4 unterscheiden sich von HxA3 und HxB3 dadurch, dass sie vier statt drei Doppelbindungen besitzen . Die nicht-klassischen Eicosanoide 14,15-HxA3 und 14,15-HxB3 unterscheiden sich von den vorgenannten Hepoxilinen dadurch, dass sie auf einem anderen Stoffwechselweg gebildet werden und sich in der Positionierung ihrer Epoxid- und Hydroxylreste unterscheiden. Zwei andere Klassen von Epoxyalkoholfettsäuren, die von der mehrfach ungesättigten Fettsäure mit 22 Kohlenstoffatomen, Docosahexaensäure, und der Fettsäure mit 18 Kohlenstoffatomen, Linolsäure, abgeleitet sind, unterscheiden sich von den zuvor erwähnten Hepoxilinen durch ihre Kohlenstoffkettenlänge; sie werden eher als Hepoxilin-ähnlich als als Hepoxiline bezeichnet. Ein Hepoxilin-ähnliches Derivat der Linolsäure wird auf Linolsäure gebildet, die zu einem Sphingosin in einem komplexen Lipid namens verestertes Omega-Hydroxylacyl-Sphingosin (EOS) verestert wird.

Hinweis zu Nomenklatur-Mehrdeutigkeiten

Die vollständigen strukturellen Identitäten der Hepoxiline und Hepoxilin-ähnlichen Verbindungen in den meisten Studien sind in zwei wichtigen Aspekten unklar. Erstens ist die R- gegen- S- Chiralität ihres Hydroxyrests in den anfänglichen und den meisten Studien danach undefiniert und wird daher beispielsweise mit HxB3 als 10 R/S -Hydroxy oder nur 10-Hydroxy angegeben. Zweitens ist die R , S- gegenüber S , R- Chiralität des Epoxidrests in diesen früheren Studien ebenfalls undefiniert und wird beispielsweise mit HxB3 als 11,12-Epoxid angegeben. Während einige spätere Studien die Chiralität dieser Reste für die von ihnen isolierten Produkte definiert haben, ist es oft nicht klar, dass sich die früheren Studien mit Produkten befassten, die genau die gleiche oder eine unterschiedliche Chiralität an diesen Resten aufwiesen.

Biochemie

Produktion

Humanes HxA3 und HxB3 werden in einer zweistufigen Reaktion gebildet. Erstens, molekularer Sauerstoff (O ₂ ) wird zu Kohlenstoff 12 von Arachidonsäure (dh 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-eicosatetraensäure) und gleichzeitig die 8 - Z - Doppelbindung in dieser Arachidonat bewegt mich in die 9 E Stellung das Zwischenprodukt zu bilden , , 12 S -Hydroperoxy-5Z,8Z,10E,14Z-eicosatetraensäure (dh 12 S- Hydroperoxyeicosatetraensäure oder 12 S- HpETE). Zweitens wird 12 S -HpETE in die Hepoxilinprodukte HxA3 (dh 8 R/S -Hydroxy-11,12-oxido-5 Z ,9 E ,14 Z -Eicosatriensäure) und HxB3 (dh 10 R/S - hydroxy-11,12-oxido-5 Z , 8 Z , 14 Z -eicosatrienoic Säure). Diese zweistufige Stoffwechselreaktion ist unten dargestellt:

Der zweite Schritt dieser Reaktion, die Umwandlung von 12( S )-HpETE zu HxA3 und HxB3, kann durch ALOX12 als intrinsische Eigenschaft des Enzyms katalysiert werden. Basierend auf Gen-Knockout- Studien scheint jedoch die epidermale Lipoxygenase, ALOXE3 , oder richtiger, ihr Maus-Ortholog Aloxe3, für die Umwandlung von 12( S )-HpETE in HxB3 in Maushaut und Wirbelsäulengewebe verantwortlich zu sein. Es wird vermutet, dass ALOXE3 ganz oder teilweise zur Produktion von HxB3 und möglicherweise anderen Hepoxilinen durch Gewebe beiträgt, wo es exprimiert wird, wie beispielsweise die Haut. Darüber hinaus können sich Hydroperoxid enthaltende ungesättigte Fettsäuren nicht-enzymatisch umlagern, um eine Vielzahl von Epoxyalkoholisomeren zu bilden. Es wird vermutet, dass das in Geweben gebildete 12( S )-HpETE sich ähnlich nicht-enzymatisch umlagern kann, um HxA3 und HXB3 zu bilden. Im Gegensatz zu den von ALOX12 und ALOXE3 hergestellten Produkten, die stereospezifisch nur HxA3 und HxB3 bilden, kann diese nicht-enzymatische Produktion von Hepoxiline jedoch eine Vielzahl von Hepoxilin-Isomeren bilden und als Artefakt der Gewebeverarbeitung auftreten. Schließlich reduzieren zelluläre Peroxidasen 12( S )-HpETE leicht und schnell zu seinem Hydroxylanalogon 12 S -Hydroxy-5Z,8Z,10E,14Z-Eicosatetraensäure (12 S- HETE; siehe 12-Hydroxyeicosatetraensäure ; diese Reaktion konkurriert mit die Hepoxilin-bildende Reaktion und in Zellen, die eine sehr hohe Peroxidase-Aktivität exprimieren, können für die Hemmung der Hepoxiline-Bildung verantwortlich sein.

Alox15 ist verantwortlich für die Arachidonsäure zu 14,15-HxA3 metabolisierenden und 14,15-HxB3 wie in der folgenden zweistufigen Reaktion , die ersten Formen 15 (angedeutet S ) -hydroperoxy-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E - Eicosatetraensäure (15 S -HpETE) und dann zwei spezifische Isomere von 11 S/R -Hydroxy-14 S ,15 S -epoxy-5 Z ,8 Z ,12 E -Eicosatriensäure (dh 14,15-HxA3) und 13 S/ R)-Hydroxy-14 S ,15 S -Epoxy-5 Z ,8 Z ,11 Z -Eicosatriensäure (dh 14,15-HxB3):

ALOX15 scheint in der Lage zu sein, beide Schritte dieser Reaktion durchzuführen, obwohl weitere Studien zeigen könnten, dass ALOXE3, nicht-enzymatische Umlagerungen und die Reduktion von 15 S -HpETE zu 15( S )-Hydroxy-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -Eicosatetraensäure (dh 15 S- HETE; siehe 15-Hydroxyicosatetraensäure ) kann an der Produktion von 14,15-HxA3 und 14,15-HxB3 beteiligt sein, wie sie in der von HxA3 und HxB3 sind.

Produktion der Hepoxilin-ähnlichen Metaboliten von Docosahexaensäure, 7 R/S -Hydroxy-10,11-epoxy-4 Z ,7 E ,13 Z ,16 Z ,19 Z -Docosapentaensäure (dh 7-Hydroxy-bis-α -dihomo-HxA5) und 10-Hydroxy-13,14-epoxy-4 Z ,7 EZ ,11 E ,16 Z ,19 Z -Docosapentaensäure (dh 10-Hydroxy-bis-α-dihomo-HxA5) gebildet wurde ( oder aufgrund der Bildung ihrer Tihydroxy-Metaboliten (siehe Trioxiline, unten) als Folge der Zugabe von Docosahexaensäure zu der Zirbeldrüse oder dem Hippocampus, die aus Ratten isoliert wurden, gebildet wird; der/die Weg(e) zur Herstellung dieser Produkte wurden nicht beschrieben.

In der Haut von Mensch und Nager bildet sich ein Hepoxilin-ähnlicher Metabolit der Linolsäure. Diese Hepoxilin wird verestert bis Sphinganin in einem Lipid - Komplex bezeichnet EOS (dh verestertem omega-Hydroxyacyl-Sphingosin, siehe Lipoxygenase # biologische Funktion und Klassifikation # Menschliche Lipoxygenasen ) enthält, der auch ein sehr langkettigen Fettsäure . In diesem Stoffwechselweg, ALOX12B metabolisiert den veresterten Linolsäure zu seinem 9 R -hydroperoxy Derivat und dann ALOXE3 metabolisiert dieses Zwischenprodukt zu seiner 13 R -hydroxy-9 R , 10 R -epoxy Produkt. Der Weg dient dazu, sehr langkettige Fettsäuren an die verhornte Lipidhülle der Hautoberfläche zu liefern.

Weiterer Stoffwechsel

HxA3 ist extrem instabil und HxB3 ist mäßig instabil und zersetzt sich schnell in ihre Trihydroxyprodukte, zum Beispiel während Isolierungsverfahren, die sogar leicht saure Methoden verwenden; sie werden auch in Zellen schnell enzymatisch zu denselben Trihydroxyprodukten metabolisiert, die als Trioxiline (TrX's) oder Trihydroxyeicoxatriensäuren (THETA's) bezeichnet werden; HxA3 wird in 8,11,12-Trihydroxy-5 Z ,9 E ,14 Z- Eicosatriensäure (Trioxilin A3 oder TrXA3) umgewandelt, während TxB3 in 10,11,12-Trihydroxy-5 Z ,8 Z ,14 Z . umgewandelt wird -Eicosatriensäure (Trioxilin B3 oder TrXB3). Eine dritte trihydroxy Säure, 8,9,12-Trihydroxy-5 Z , 10 E , 14 Z Eicosatriensäure (trioxilin C3 oder TrXC3), wurde in Kaninchen und Maus - Aorta Gewebe inkubiert mit Arachidonsäure nachgewiesen. Der Metabolismus von HxA3 zu TrXA3 und von HXB3 zu TrX wird durch lösliche Epoxidhydrolase in der Mausleber erreicht; da sie in verschiedenen Geweben verschiedener Säugetierarten, einschließlich des Menschen, weit verbreitet ist, kann lösliche Epoxidhydrolase das Hauptenzym sein, das für die Metabolisierung dieser und vielleicht anderer Hepoxilinverbindungen verantwortlich ist. Es scheint jedoch möglich, dass andere ähnlich wirkende Epoxidhydrolasen, wie die mikrosomale Epoxidhydrolase oder die Epoxidhydrolase 2 , Hepoxilinhydrolase-Aktivität nachweisen können. Während die Trihydroxyprodukte der Hepoxilin-Synthese allgemein als inaktiv angesehen werden und der sEH-Weg daher als wirksam angesehen wird, um die Wirkung der Hepoxiline einzuschränken, fanden einige Studien heraus, dass TrXA3, TrXB3 und TrXC3 bei der Entspannung vorkontrahierter Mäuse stärker als HxA3 waren Arterien und dass TrXC3 ein relativ potenter Relaxer der vorkontrahierten Kaninchen-Aorta war.

HxA3 wurde durch eine durch Glutathiontransferase katalysierte Michael-Addition in sein Glutathion- Konjugat HxA3-C, dh 11-Glutathionyl-HxA3, in einem zellfreien System oder in Homogenaten von Rattenhirn- Hippocampus- Gewebe umgewandelt; HxA3-C erwies sich als potenter Stimulator der Membranhyperpolarisation in den hippocampalen CA1-Neuronen der Ratte. Diese Bildung von Hepoxilin A3-C scheint der Bildung von Leukotrien C4 durch die Konjugation von Glutathion an Leukotrien A4 analog zu sein . Glutathion-Konjugate von 14,15-HxA3 und 14,15-HxB3 wurden auch in der humanen Hodgkin-Krankheit Reed-Sternberg-Zelllinie L1236 nachgewiesen.

HxB3 und TrX3 werden in der sn-2- Position des Phospholipids in humanen Psoriasis- Läsionen und in Proben von humanem Psoriasis-Hautacylat HxBw und TrX2 mit diesen Phospholipiden in vitro verestert gefunden .

Physiologische Wirkungen

Praktisch alle biologischen Studien zu Hepoxiline wurden an Tieren oder in vitro an tierischen und menschlichen Geweben durchgeführt. Diese Studien liefern jedoch speziesspezifisch unterschiedliche Ergebnisse, die ihre Relevanz für den Menschen erschweren. Die nützliche Übertragung dieser Studien auf die menschliche Physiologie, Pathologie und klinische Medizin und Therapien erfordert viel weitere Studien.

Entzündung

HxA3 und HxB3 besitzen proinflammatorische Wirkungen, indem sie beispielsweise die Chemotaxis menschlicher Neutrophilen stimulieren und die Durchlässigkeit von Hautkapillaren erhöhen. Studien am Menschen haben ergeben, dass die HxB3-Menge bei Psoriasisläsionen > 16-fach höher ist als bei normaler Epidermis. Es ist in Psoriasis-Schuppen bei ~10 Mikromolar vorhanden, einer Konzentration, die in der Lage ist, biologische Wirkungen auszuüben; HxB3 wurde in diesen Geweben nicht nachgewiesen, obwohl seine Anwesenheit stark durch das Vorhandensein seines Metaboliten TrXB3 in relativ hohen Konzentrationen in Psoriasis-Schuppen, aber nicht in normalem epidermalem Gewebe angezeigt wurde. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die entzündungsfördernden Wirkungen von HxA3 und HxB3 zu der Entzündungsreaktion beitragen können, die mit Psoriasis und möglicherweise anderen entzündlichen Hauterkrankungen einhergeht . HxA3 spielt auch eine Rolle bei der Förderung der auf Neutrophilen basierenden Entzündungsreaktion auf verschiedene Bakterien im Darm und in der Lunge von Nagetieren.; Dies ermöglicht, dass dieses Hepoxilin neben der Haut auch die Entzündungsreaktion des Menschen in anderen Geweben, insbesondere solchen mit einer Schleimhautoberfläche , fördern kann . Darüber hinaus induzieren HxA3 und ein synthetisches Analogon von HxB3, PBT-3, menschliche Neutrophile, extrazelluläre Fallen für Neutrophile zu produzieren , dh DNA- reiche extrazelluläre Fibrillenmatrizen, die extrazelluläre Pathogene abtöten können, während das Gewebe minimiert wird; daher können diese Hepoxiline zur angeborenen Immunität beitragen, indem sie für die direkte Abtötung von Krankheitserregern verantwortlich sind.

Verkehr

Zusätzlich zu 12 S -HETE und 12 R -HETE (siehe 12-HETE#Blutdruck ) entspannen HxA3, TrXA3 und TrXC3, aber weder HxB3 noch TrXB3 die Mesenterialarterien der Maus, die durch Thromboxan A2 (TXA2) vorkontrahiert wurden . Mechanistisch bilden sich diese Metaboliten im vaskulären Endothel , wandern in die unterstreichende glatte Muskulatur und kehren die durch TXA2 verursachte Kontraktion der glatten Muskulatur um, indem sie als Rezeptor-Antagonist fungieren , dh sie hemmen kompetitiv die Bindung von TXA2 an seinen Thromboxan-Rezeptor , die α- Isoform . Im Gegensatz dazu 15-Lipoxygenase-abgeleiteter Epoxyalkohol und Trihydroxy-Metaboliten von Arachidonsäure, nämlich 15-Hydroxy-11,12-Epoxyeicosatriensäure, 13-Hydroxy-14,15-Epoxy-Eicosatriensäure (ein 14,15-HxA4-Isomer) , und 11,12,15-Trihydroxyeicosatriensäure erweitern die Kaninchenaorta durch einen Endothel-derived hyperpolarizing factor (EDHF)-Mechanismus, dh sie bilden sich im Gefäßendothel, wandern in die darunter liegenden glatten Muskeln und lösen eine Reaktion der Hyperpolarisation (Biologie) aus - induzierte Entspannung durch Bindung und damit ihre Öffnung Apamin -sensitiven kleinen Leitwert (SK) Calcium-aktivierten Kaliumkanal # SK - Kanälen . Die genannten Metaboliten können den einen oder anderen dieser beiden Mechanismen in unterschiedlichen Gefäßbetten und in unterschiedlichen Tierarten nutzen, um zur Regulierung des regionalen Blutflusses und des Blutdrucks beizutragen. Während die Rolle dieser Metaboliten im menschlichen Gefäßsystem nicht untersucht wurde, hemmen 12 S -HETE, 12 R -HETE, HxA3, TrXA3 und TrXC3 die Bindung von TXA2 an den menschlichen Thromboxanrezeptor.

Schmerzwahrnehmung

HXA3 und HXB3 scheinen verantwortlich für Hyperalgesie und taktile Allodynie (Schmerz, die durch einen normalerweise nicht schmerzhaften Reiz verursacht wird) Reaktion von Mäusen auf Hautentzündungen. In diesem Modell werden die Hepoxiline in Rückenmark freigesetzt und direkt aktivieren TRPV1 und TRPA1 Rezeptoren , welche die Wahrnehmung von Schmerz zu verstärken. TRPV1 (der transiente Rezeptor-Potential-Kationenkanal-Subfamilie V Mitglied 1 (TrpV1), auch Capsaicin- Rezeptor oder Vanilloid- Rezeptor genannt) und TRPA1 (Transient-Rezeptor-Potential-Kationenkanal, Mitglied A1) sind Plasmamembran- Ionenkanäle auf Zellen; Es ist bekannt, dass diese Kanäle an der Wahrnehmung von Schmerzen beteiligt sind, die durch exogene und endogene physikalische und chemische Reize bei einer Vielzahl von Tierarten einschließlich des Menschen verursacht werden.

Oxidativen Stress

Kultivierte RINm5F-Pankreasinselzellen der Ratte, die oxidativem Stress ausgesetzt sind, sezernieren HxB3; HxB3 (und HxA3) wiederum reguliert Peroxidase- Enzyme hoch , die diesen Stress verringern; Es wird vorgeschlagen, dass diese HxB3-getriggerte Induktion von Oxidasen eine allgemeine kompensatorische Abwehrreaktion darstellt, die von einer Vielzahl von Zellen verwendet wird, um ihre Vitalität und Funktionalität zu schützen.

Insulinsekretion

Die insulinsezernierende Wirkung von HxA3 und HxB3 auf isolierte Pankreasinselzellen der Ratte beinhaltet deren Fähigkeit, die insulinsezernierende Aktivität von Glukose zu erhöhen oder zu potenzieren, erfordert sehr hohe Konzentrationen (z. B. 2 Mikromolar) der Hepoxiline und wurde nicht auf intakte ausgeweitet Tiere oder Menschen.

Hepoxiline werden auch im Gehirn produziert.

Verweise