GLI1 - GLI1
Das Zinkfingerprotein GLI1, auch bekannt als Gliom-assoziiertes Onkogen, ist ein Protein , das beim Menschen vom GLI1- Gen kodiert wird . Es wurde ursprünglich aus menschlichen Glioblastomzellen isoliert.
Funktion
Die Gli-Proteine sind die Effektoren der Hedgehog (Hh)-Signalgebung und sind nachweislich an der Bestimmung des Zellschicksals , der Proliferation und der Musterbildung in vielen Zelltypen und den meisten Organen während der Embryonalentwicklung beteiligt. Im sich entwickelnden Rückenmark sind die Zielgene der Gli-Proteine, die selbst Transkriptionsfaktoren sind, in einem komplexen Genregulationsnetzwerk angeordnet, das den extrazellulären Konzentrationsgradienten von Sonic Hedgehog in verschiedene Zellschicksale entlang der dorsoventralen Achse übersetzt.
Die Gli- Transkriptionsfaktoren aktivieren/inhibieren die Transkription, indem sie an Gli-responsive Gene binden und mit dem Transkriptionskomplex interagieren. Die Gli-Transkriptionsfaktoren weisen DNA- bindende Zinkfingerdomänen auf , die an Konsensussequenzen auf ihren Zielgenen binden, um die Transkription zu initiieren oder zu unterdrücken. Yoon zeigte, dass die Mutation der Gli-Zinkfinger-Domäne die Proteinwirkung hemmt, was ihre Rolle als Transkriptionsfaktor bewies. Gli-Proteine haben eine 18-Aminosäuren-Region, die der &agr;-helikalen Herpes-simplex-Virusprotein-16-Aktivierungsdomäne sehr ähnlich ist. Diese Domäne enthält ein Konsensus-Erkennungselement für den humanen TFIID- TATA-Box- bindenden Protein-assoziierten Faktor TAFII31. Andere Proteine wie Missing in Metastasis (MIM/BEG4) haben gezeigt, dass sie die Wirkung der Gli-Transkriptionsfaktoren auf die Zielgen-Transkription verstärken. Es wurde gezeigt, dass Gli und MIM synergistisch wirken, um epidermales Wachstum zu induzieren, und MIM + Gli1 überexprimierende Transplantate zeigen ähnliche Wachstumsmuster wie Shh-Transplantate.
Familie Gli
Es gibt drei Mitglieder der Familie; Gli1, Gli2 und Gli3, die alle Transkriptionsfaktoren sind, die den Hh-Weg vermitteln. Die Gene GLI1, GLI2 und GLI3 kodieren für Transkriptionsfaktoren, die alle konservierte Tandem-C2-H2-Zinkfingerdomänen und eine Konsensus- Histidin / Cystein- Linkersequenz zwischen Zinkfingern enthalten. Dieses Gli-Motiv ist mit denen von Kruppel verwandt, einem Drosophila- Segmentierungsgen der Gap-Klasse. Bei transgenen Mäusen induziert die Mutante Gli1, der die Zinkfinger fehlen, keine Sonic Hedgehog (Shh)-Ziele. Der konservierte Abschnitt von 9 Aminosäuren verbindet das C-terminale Histidin eines Fingers mit dem N-terminalen Cystein des nächsten. Die GLI-Konsensus-Finger-Aminosäuresequenz ist [Y/F]JXCX3GCX3[F/Y]X5LX2HX4H[T/S]GEKP. Es wurde gezeigt, dass die Zinkfinger- DNA- Bindungsdomäne des Gli1- und Gli2-Proteins an die DNA-Konsensus-GLI-Bindungsstelle GACCACCCA bindet.
Die Transkriptionsregulation von Gli-Proteinen ist für viele Ziele gewebespezifisch. Beispielsweise reguliert Gli1 in primären Keratinozyten FOXM1 hoch, während es in mesenchymalen C3H10T1/2-Zellen gezeigt wurde, dass es den Thrombozyten-abgeleiteten Wachstumsfaktor-Rezeptor PDGFRa hochreguliert.
Humanes Gli1 kodiert für einen an der Entwicklung beteiligten Transkriptionsaktivator, der ein bekanntes Onkogen ist . Es wurde festgestellt, dass N-terminale Regionen von Gli1 über SuFu Histon-Deacetylase-Komplexe rekrutieren, die an der DNA- Faltung in Chromosomen beteiligt sind . Dies könnte die Transkription negativ regulieren, was darauf hindeutet, dass Gli1 sowohl als Transkriptionsinhibitor als auch als Aktivator wirken könnte. Die humane GLI1-Promotorregion wird durch eine 1,4 kb 5'-Region reguliert, die eine 5'-flankierende Sequenz, ein untranslatiertes Exon und 425 bp des ersten Introns enthält. Zahlreiche Proteine wie Sp1, USF1, USF2 und Twist sind auch an der Regulierung des Gli1-Promotors beteiligt. Während der Entwicklung von Mausembryonen kann die Gli1-Expression im Darmmesoderm, im ventralen Neuralrohr, in der Ependymalschicht des Rückenmarks, im Vorderhirn, Mittelhirn, Kleinhirn und an Stellen der enchondralen Knochenbildung nachgewiesen werden. Einige der nachgeschalteten Gen-Targets von humanem Gli1 umfassen Regulatoren des Zellzyklus und der Apoptose wie Cyclin D2 bzw. Plakoglobin. Gli1 reguliert auch FoxM1 in BCC hoch. Die Gli1-Expression kann auch die Shh-Expression in bestimmten Zelltypen nachahmen.
Isolation
GLI1 wurde ursprünglich von einem Gliom isoliert Tumor und ist gefunden worden , in vielen Tumoren , einschließlich Muskel, Gehirn und Hauttumoren , wie beispielsweise zu hoch regulierte Basalzellkarzinom (BCC). Veränderungen der DNA-Kopienzahl, die zu einer erhöhten Umwandlung der Onkogene Gli1–3 in Transkriptionsaktivatoren durch den Hedgehog-Signalweg beitragen, sind in einem genomweiten Muster enthalten, das mit dem Outcome eines Astrozytompatienten korreliert wurde. Shh- und die Gli-Gene werden normalerweise in Haarfollikeln exprimiert , und Hauttumore, die Gli1 exprimieren, können aus Haarfollikeln entstehen. Der Grad der Gli1-Expression korreliert mit dem Tumorgrad bei Knochen- und Weichteilsarkomen . Transgene Mäuse und Frösche, die Gli1 überexprimieren, entwickeln BCC-ähnliche Tumore sowie andere von Haarfollikeln abgeleitete Neoplasien wie Trichoepitheliome, Zylindrome und Trichoblastome. Die Expression von Gli1 in der embryonalen Frosch- Epidermis führt zur Entwicklung von Tumoren , die endogenes Gli1 exprimieren. Dies legt nahe, dass überexprimiertes Gli1 allein wahrscheinlich für die Tumorentwicklung ausreicht. Es wird daher vorhergesagt, dass Mutationen, die zur Expression von Gli1 in Basalzellen führen, die Bildung von BCC induzieren.
Interaktionen
Es wurde gezeigt, dass GLI1 interagiert mit:
Verweise
Externe Links
- Gli1+protein an der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)