EIF4E - EIF4E
Der eukaryotische Translationsinitiationsfaktor 4E , auch als eIF4E bekannt , ist ein Protein , das beim Menschen vom EIF4E- Gen kodiert wird .
Struktur und Funktion
Die meisten eukaryotischen zellulären mRNAs sind an ihren 5'-Enden mit dem 7-methyl- blockiert Guanosin fünf-prime Kappenstruktur, m7GpppX (wobei X ein beliebiges Nukleotid). Diese Struktur ist an mehreren zellulären Prozessen beteiligt, einschließlich erhöhter Translationseffizienz, Spleißen, mRNA-Stabilität und RNA-Kernexport. eIF4E ist ein eukaryontischer Translationsinitiationsfaktor, der an der Steuerung von Ribosomen zur Cap-Struktur von mRNAs beteiligt ist. Es ist ein 24-kD Poly - Peptid , das als sowohl freie Form als auch als Teil des existiert eIF4F Präinitiationskomplex. Fast alle zelluläre mRNA benötigt eIF4E, um in Protein übersetzt zu werden. Das eIF4E-Polypeptid ist die geschwindigkeitsbestimmende Komponente des eukaryontischen Translationsapparates und ist am mRNA-Ribosom-Bindungsschritt der eukaryontischen Proteinsynthese beteiligt.
Die anderen Untereinheiten von eIF4F sind ein 47-kD-Polypeptid, als eIF4A bezeichnet , das ATPase- und RNA- Helikase- Aktivitäten besitzt, und ein 220-kD- Gerüstpolypeptid , eIF4G .
Einige Viren schneiden eIF4G so, dass die eIF4E-Bindungsstelle entfernt wird und das Virus seine Proteine ohne eIF4E translatieren kann. Auch einige zelluläre Proteine, von denen die Hitzeschockproteine am bemerkenswertesten sind, benötigen kein eIF4E, um translatiert zu werden. Sowohl Viren als auch zelluläre Proteine erreichen dies durch eine interne Ribosomen-Eintrittsstelle in die RNA.
Verordnung
Da eIF4E ein relativ geringer Initiationsfaktor ist, ist eIF4E ein potenzielles Ziel für die Transkriptionskontrolle. Die Regulation von eIF4E kann über drei verschiedene Mechanismen erreicht werden: Transkription, Phosphorylierung und inhibitorische Proteine.
A. Regulation von eIF4E durch Genexpression
Die Mechanismen, die für die Transkriptionsregulation von eIF4E verantwortlich sind, sind nicht vollständig verstanden. Mehrere Berichte legen jedoch eine Korrelation zwischen myc-Spiegeln und eIF4E-mRNA-Spiegeln während des Zellzyklus nahe. Die Grundlage dieser Beziehung wurde durch die Charakterisierung von zwei myc-Bindungsstellen (CACGTG E Box Repeats) in der Promotorregion des eIF4E Gens weiter begründet. Dieses Sequenzmotiv wird mit anderen in vivo-Zielen für myc geteilt und Mutationen in den E-Box-Wiederholungen von eIF4E inaktivierten die Promotorregion, wodurch ihre Expression verringert wurde.
B. Regulation von eIF4E durch Phosphorylierung
Stimuli wie Hormone, Wachstumsfaktoren und Mitogene, die die Zellproliferation fördern, erhöhen auch die Translationsraten durch Phosphorylierung von eIF4E. Obwohl die eIF4E-Phosphorylierungs- und Translationsraten nicht immer korreliert sind, werden während des gesamten Zellzyklus konsistente Muster der eIF4E-Phosphorylierung beobachtet; wobei während der G 0 - und M-Phase eine geringe Phosphorylierung beobachtet wird und wobei während der G 1 - und S-Phase eine hohe Phosphorylierung beobachtet wird . Dieser Beweis wird weiter durch die Kristallstruktur von eIF4E gestützt, die nahelegt, dass die Phosphorylierung am Serinrest 209 die Affinität von eIF4E für gecappte mRNA erhöhen kann.
C. Regulation von eIF4E durch inhibitorische Proteine
Der Aufbau des eIF4F-Komplexes wird durch Proteine, die als eIF4E-bindende Proteine (4E-BPs) bekannt sind, gehemmt, bei denen es sich um kleine hitzestabile Proteine handelt, die die cap-abhängige Translation blockieren. Nicht-phosphorylierte 4E-BPs interagieren stark mit eIF4E, wodurch die Translation verhindert wird; wohingegen phosphorylierte 4E-BPs schwach an eIF4E binden und somit den Translationsprozess nicht stören. Darüber hinaus hemmt die Bindung der 4E-BPs die Phosphorylierung von Ser209 auf eIF4E.
Die Rolle von eIF4E bei Krebs
Die Rolle von eIF4E bei Krebs wurde nach Lazaris-Karatzas et al. machten die Entdeckung, dass die Überexpression von eIF4E eine tumorigene Transformation von Fibroblasten verursacht. Seit dieser ersten Beobachtung haben zahlreiche Gruppen diese Ergebnisse in verschiedenen Zelllinien rekapituliert. Infolgedessen wird die eIF4E-Aktivität mit mehreren Krebsarten in Verbindung gebracht, einschließlich Brust-, Lungen- und Prostatakrebs. Tatsächlich hat das Transkriptionsprofiling von metastatischen menschlichen Tumoren eine deutliche metabolische Signatur ergeben, bei der eIF4E bekanntermaßen durchgängig hochreguliert ist.
FMRP unterdrückt die Translation durch EIF4E-Bindung
Fragiles X mental retardation protein ( FMR1 ) reguliert die Translation spezifischer mRNAs durch seine Bindung von eIF4E. FMRP wirkt durch Bindung von CYFIP1 , das eIF4e direkt an eine Domäne bindet, die strukturell denen ähnlich ist, die in 4E-BPs gefunden werden, einschließlich EIF4EBP3, EIF4EBP1 und EIF4EBP2. Der FMRP/CYFIP1-Komplex bindet so, dass die eIF4E-eIF4G-Interaktion verhindert wird, die für die Translation notwendig ist . Die FMRP/CYFIP1/eIF4E-Interaktion wird durch die Anwesenheit von mRNA (s) verstärkt. Insbesondere BC1 RNA ermöglicht eine optimale Interaktion zwischen FMRP und CYFIP1. RNA-BC1 ist eine nicht-translatierbare, dendritische mRNA, die FMRP bindet, um ihre Assoziation mit einer spezifischen Ziel-mRNA zu ermöglichen. BC1 kann dazu dienen, FMRP- und mRNA-Interaktionen an Synapse (n) durch seine Rekrutierung von FMRP an die entsprechende mRNA zu regulieren .
Darüber hinaus kann FMRP CYFIP1 an spezifische mRNAs rekrutieren, um die Translation zu unterdrücken. Der Translationsinhibitor FMRP-CYFIP1 wird durch die Stimulation von Neuronen reguliert . Erhöhte synaptische Stimulation führte zur Dissoziation von eIF4E und CYFIP1, was die Initiation der Translation ermöglichte.
Interaktionen
EIF4E interagiert nachweislich mit:
Siehe auch
Verweise
Weiterlesen
- Jain S, Khuri FR, Shin DM (2004). „Prävention von Kopf-Hals-Krebs: aktueller Stand und Zukunftsaussichten“. Aktuelle Probleme bei Krebs . 28 (5): 265–86. doi : 10.1016/j.currproblcancer.2004.05.003 . PMID 15375804 .
- Culjkovic B, Topisirovic I, Borden KL (2007). "Kontrolle der Genexpression durch RNA-Regulone: die Rolle des eukaryotischen Translationsinitiationsfaktors eIF4E" . Zellzyklus . 6 (1): 65–9. doi : 10.4161/cc.6.1.3688 . PMID 17245113 .
- Malys N, McCarthy JE (2010). "Übersetzungsinitiation: Variationen im Mechanismus können erwartet werden". Zelluläre und molekulare Biowissenschaften . 68 (6): 991–1003. doi : 10.1007/s00018-010-0588-z . PMID 21076851 . S2CID 31720000 .
Externe Links
- Cap-abhängige Translationsinitiation von Nature Reviews Microbiology . Ein gutes Bild und Überblick über die Funktion von Initiationsfaktoren.
Dieser Artikel enthält Texte der National Library of Medicine der Vereinigten Staaten , die gemeinfrei sind .