Epithelial-mesenchymaler Übergang - Epithelial–mesenchymal transition
| Epithelial-mesenchymaler Übergang | |
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 Diagramm, das den epithelial-mesenchymalen Übergang zeigt
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| Einzelheiten | |
| Vorläufer | Endodermie |
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| Gittergewebe | D058750 |
| Anatomische Terminologie | |
Der epithelial-mesenchymale Übergang ( EMT ) ist ein Prozess, bei dem Epithelzellen ihre Zellpolarität und Zell-Zell-Adhäsion verlieren und wandernde und invasive Eigenschaften erlangen, um zu mesenchymalen Stammzellen zu werden ; Dies sind multipotente Stromazellen, die sich in eine Vielzahl von Zelltypen differenzieren können. EMT ist für zahlreiche Entwicklungsprozesse, einschließlich der Mesodermbildung und der Neuralrohrbildung, unerlässlich . Es wurde auch gezeigt, dass EMT bei der Wundheilung , bei der Organfibrose und bei der Initiierung von Metastasen bei der Krebsprogression auftritt .
Einführung
Die epitheliale-mesenchymale Transition wurde erstmals in den 1980er Jahren von Betty Hay als Merkmal der Embryogenese erkannt . EMT und sein umgekehrter Prozess, MET ( Mesenchym-Epithel-Übergang ) sind entscheidend für die Entwicklung vieler Gewebe und Organe im sich entwickelnden Embryo und zahlreiche embryonale Ereignisse wie Gastrulation , Neuralleistenbildung , Herzklappenbildung , sekundäre Gaumenentwicklung und Myogenese . Epitheliale und mesenchymale Zellen unterscheiden sich sowohl im Phänotyp als auch in der Funktion, obwohl beide eine inhärente Plastizität aufweisen. Epithelzellen sind durch Tight Junctions , Gap Junctions und Adhärens Junctions eng miteinander verbunden , haben eine apikobasale Polarität , Polarisation des Aktinzytoskeletts und sind an ihrer Basaloberfläche durch eine Basallamina gebunden . Mesenchymale Zellen hingegen haben diese Polarisation nicht, haben eine spindelförmige Morphologie und interagieren nur über Brennpunkte miteinander. Epithelzellen exprimieren hohe Konzentrationen von E-Cadherin , während mesenchymale Zellen solche von N-Cadherin , Fibronectin und Vimentin exprimieren . Somit bringt EMT tiefgreifende morphologische und phänotypische Veränderungen an einer Zelle mit sich.
Basierend auf dem biologischen Kontext wurde EMT in 3 Typen eingeteilt: Entwicklungsbedingte (Typ I), Fibrose und Wundheilung (Typ II) und Krebs (Typ III).
Induktoren
Der Verlust von E-Cadherin gilt als grundlegendes Ereignis bei EMT. Viele Transkriptionsfaktoren (TFs), die E-Cadherin direkt oder indirekt reprimieren können, können als EMT-TF (EMT-induzierende TFs) betrachtet werden. SNAI1 /Snail 1, SNAI2 /Snail 2 (auch bekannt als Slug), ZEB1 , ZEB2 , TCF3 und KLF8 (Kruppel-like factor 8) können an den E-Cadherin-Promotor binden und dessen Transkription unterdrücken, während Faktoren wie Twist , Goosecoid , TCF4 (auch bekannt als E2.2), Homöobox-Protein SIX1 und FOXC2 (Gabelkopf-Box-Protein C2) unterdrücken E-Cadherin indirekt. SNAIL- und ZEB-Faktoren binden an E-Box-Konsensussequenzen in der Promotorregion, während KLF8 über GT-Boxen an den Promotor bindet. Diese EMT-TFs reprimieren nicht nur direkt E-Cadherin, sondern reprimieren transkriptionell auch andere Verbindungsproteine, einschließlich Claudine und Desmosomen , wodurch EMT erleichtert wird. Auf der anderen Seite werden Transkriptionsfaktoren wie das Grainyhead-like Protein 2 Homolog (GRHL2) und die ETS-bezogenen Transkriptionsfaktoren ELF3 und ELF5 während der EMT herunterreguliert und treiben MET aktiv an, wenn sie in mesenchymalen Zellen überexprimiert werden. Da EMT bei der Krebsprogression EMT in Entwicklungsprogrammen wieder einfängt, sind viele der EMT-TFs an der Förderung metastatischer Ereignisse beteiligt.
Mehrere Signalwege ( TGF-β , FGF , EGF , HGF , Wnt / beta-Catenin und Notch ) und Hypoxie können EMT induzieren. Insbesondere hat sich gezeigt , dass Ras- MAPK Snail und Slug aktiviert. Slug löst die Schritte desmosomalen Aufbrechens, der Zellausbreitung und der teilweisen Trennung an den Zell-Zell-Grenzen aus, die die erste und notwendige Phase des EMT-Prozesses darstellen. Andererseits kann Slug die zweite Phase, die die Induktion der Zellmotilität, die Unterdrückung der Zytokeratin- Expression und die Aktivierung der Vimentin- Expression umfasst, nicht auslösen . Es ist bekannt, dass Schnecke und Schnecke die Expression von p63- Isoformen regulieren , einem weiteren Transkriptionsfaktor, der für die richtige Entwicklung von Epithelstrukturen erforderlich ist. Die veränderte Expression von p63- Isoformen reduzierte die Zell-Zell-Adhäsion und erhöhte die Migrationseigenschaften von Krebszellen. Der p63- Faktor ist an der Hemmung von EMT beteiligt, und die Reduktion bestimmter p63-Isoformen kann bei der Entwicklung von Epithelkrebs wichtig sein. Einige von ihnen sind dafür bekannt, die Expression von Zytokeratinen zu regulieren . Die Phosphatidylinositol-3'-Kinase (PI3K)/AKT-Achse, der Hedgehog-Signalweg , der nukleäre Faktor-kappaB und der aktivierende Transkriptionsfaktor 2 wurden ebenfalls mit der EMT in Verbindung gebracht.
Der Wnt-Signalweg reguliert die EMT bei der Gastrulation, der Herzklappenbildung und bei Krebs. Die Aktivierung des Wnt-Signalwegs in Brustkrebszellen induziert den EMT-Regulator SNAIL und reguliert den mesenchymalen Marker Vimentin hoch . Außerdem korreliert der aktive Wnt/beta-Catenin-Signalweg mit einer schlechten Prognose bei Brustkrebspatientinnen in der Klinik. In ähnlicher Weise aktiviert TGF-β die Expression von SNAIL und ZEB, um EMT bei Herzentwicklung, Palatogenese und Krebs zu regulieren. Die Brustkrebs-Knochenmetastase hat die TGF-β-Signalgebung aktiviert, die zur Bildung dieser Läsionen beiträgt. Auf der anderen Seite unterdrückt p53 , ein bekannter Tumorsuppressor, EMT, indem er die Expression verschiedener microRNAs – miR-200 und miR-34 – aktiviert , die die Produktion der Proteine ZEB und SNAIL hemmen und so den epithelialen Phänotyp erhalten.
In Entwicklung und Wundheilung
Nach dem Anfangsstadium der Embryogenese sind die Einnistung des Embryos und die Einleitung der Plazentabildung mit der EMT verbunden. Die Trophoektodermzellen werden einer EMT unterzogen, um die Invasion des Endometriums und eine geeignete Plazentaplatzierung zu erleichtern , wodurch der Nährstoff- und Gasaustausch zum Embryo ermöglicht wird. Später in der Embryogenese, während der Gastrulation, ermöglicht EMT den Zellen, in einen bestimmten Bereich des Embryos einzudringen – den Primitivstreifen bei Amnioten und die ventrale Furche bei Drosophila . Die Zellen in diesem Gewebe exprimieren E-Cadherin und eine apikal-basale Polarität. Da die Gastrulation ein sehr schneller Prozess ist, wird E-Cadherin transkriptionell durch Twist und SNAI1 (allgemein als Schnecke bezeichnet ) und auf Proteinebene durch P38-wechselwirkendes Protein unterdrückt . Der Primitivstreifen erzeugt durch Invagination weiterhin Mesoendoderm, das sich wiederum durch EMT trennt, um ein Mesoderm und ein Endoderm zu bilden. Mesenchymzellen aus dem Primitivstreifen sind auch an der Bildung vieler epithelialer mesodermaler Organe, wie Chorda und Somiten, durch die Umkehrung der EMT, dh Mesenchym-Epithel-Übergang, beteiligt . Amphioxus bildet ein epitheliales Neuralrohr und eine dorsale Chorda, hat aber nicht das EMT-Potenzial des Primitivstreifens . Bei höheren Chordaten entspringt das Mesenchym aus dem Primitivstreifen, wandert nach vorne, um die Somiten zu bilden und beteiligt sich mit dem Neuralleistenmesenchym an der Bildung des Herzmesoderms.
Bei Wirbeltieren sind Epithel und Mesenchym die grundlegenden Gewebephänotypen. Während der Embryonalentwicklung werden wandernde Neuralleistenzellen durch EMT erzeugt, an denen die Epithelzellen des Neuroektoderms beteiligt sind. Infolgedessen dissoziieren diese Zellen von Neuralfalten, gewinnen an Beweglichkeit und breiten sich in verschiedene Teile des Embryos aus, wo sie sich zu vielen anderen Zelltypen differenzieren. Auch das kraniofaziale Kammmesenchym, das das Bindegewebe bildet, das den Kopf und das Gesicht bildet, wird durch EMT durch Neuralrohrepithel gebildet . EMT findet beim Aufbau der Wirbelsäule aus der extrazellulären Matrix statt , die von Fibroblasten und Osteoblasten synthetisiert werden soll , die das Neuralrohr umgeben. Die Hauptquelle dieser Zellen sind Sklerotome und Somitenmesenchym sowie Primitivstreifen . Die mesenchymale Morphologie ermöglicht es den Zellen, zu spezifischen Zielen im Embryo zu wandern, wo sie sich differenzieren und/oder die Differenzierung anderer Zellen induzieren.
Während der Wundheilung durchlaufen Keratinozyten am Wundrand eine EMT und eine Reepithelisierung oder MET, wenn die Wunde geschlossen wird. Die Snail2-Expression an der Migrationsfront beeinflusst diesen Zustand, da ihre Überexpression die Wundheilung beschleunigt. In ähnlicher Weise wird das Oberflächenepithel der Eierstöcke in jedem Menstruationszyklus während der postovulatorischen Wundheilung einer EMT unterzogen.
Bei Krebsprogression und Metastasierung
Die Initiierung von Metastasen erfordert eine Invasion, die durch EMT ermöglicht wird. Karzinomzellen in einem Primärtumor verlieren durch die E-Cadherin-Repression vermittelte Zellzelladhäsion und durchbrechen die Basalmembran mit erhöhten invasiven Eigenschaften und gelangen durch Intravasation in den Blutkreislauf . Später, wenn diese zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) den Blutkreislauf verlassen, um Mikrometastasen zu bilden, durchlaufen sie eine MET für das klonale Wachstum an diesen metastatischen Stellen. Somit bilden EMT und MET den Beginn und den Abschluss der Invasions-Metastasen-Kaskade. An dieser neuen metastatischen Stelle kann der Tumor andere Prozesse durchlaufen, um das Wachstum zu optimieren. Zum Beispiel wurde EMT mit der PD-L1- Expression in Verbindung gebracht, insbesondere bei Lungenkrebs. Ein erhöhter PD-L1-Spiegel unterdrückt das Immunsystem, wodurch sich der Krebs leichter ausbreiten kann.
EMT verleiht Resistenz gegenüber Onkogen- induzierter vorzeitiger Seneszenz . Twist1 und Twist2 sowie ZEB1 schützen menschliche Zellen und embryonale Fibroblasten der Maus vor dem Altern . In ähnlicher Weise kann TGF-β die Tumorinvasion und das Umgehen der Immunüberwachung in fortgeschrittenen Stadien fördern. Wenn TGF-β auf aktivierte Ras-exprimierende Brustepithelzellen einwirkt, wird EMT begünstigt und die Apoptose gehemmt. Dieser Effekt kann durch Induktoren der Epitheldifferenzierung, wie GATA-3, rückgängig gemacht werden.
Es wurde gezeigt, dass EMT durch Androgenentzugstherapie bei metastasierendem Prostatakrebs induziert wird . Die Aktivierung von EMT-Programmen über die Hemmung der Androgenachse stellt einen Mechanismus bereit, durch den sich Tumorzellen anpassen können, um das Wiederauftreten und Fortschreiten der Krankheit zu fördern. Brachyury , Axl , MEK und Aurora-Kinase A sind molekulare Treiber dieser Programme, und Inhibitoren befinden sich derzeit in klinischen Studien, um therapeutische Anwendungen zu bestimmen. Onkogenes PKC-Iota kann die Invasion von Melanomzellen durch die Aktivierung von Vimentin während der EMT fördern. PKC-Iota-Hemmung oder Knockdown führte zu einem Anstieg der E-Cadherin- und RhoA-Spiegel, während der Gesamtwert von Vimentin, phosphoryliertem Vimentin (S39) und Par6 in metastasierenden Melanomzellen verringert wurde. Diese Ergebnisse legen nahe, dass PKC-ι an Signalwegen beteiligt ist, die EMT bei Melanomen hochregulieren.
Es wurde angegeben, dass EMT am Erwerb von Arzneimittelresistenzen beteiligt ist. Es wurde festgestellt, dass die Zunahme von EMT-Markern mit der Resistenz von Ovarialkarzinom-Epithelzelllinien gegenüber Paclitaxel verbunden ist. In ähnlicher Weise verleiht SNAIL auch Resistenz gegen Paclitaxel, Adriamycin und Strahlentherapie, indem es die p53-vermittelte Apoptose hemmt. Darüber hinaus wurde kürzlich gezeigt, dass Entzündungen, die mit dem Fortschreiten von Krebs und Fibrose in Verbindung gebracht wurden, durch entzündungsinduzierte EMT mit Krebs in Zusammenhang stehen. Folglich ermöglicht EMT den Zellen, einen wandernden Phänotyp zu erlangen sowie multiple Immunsuppression, Arzneimittelresistenz und die Umgehung von Apoptosemechanismen zu induzieren.
Einige Hinweise deuten darauf hin, dass Zellen, die einer EMT unterzogen werden, stammzellähnliche Eigenschaften erlangen, wodurch Krebsstammzellen (CSCs) entstehen. Nach Transfektion durch aktiviertes Ras nimmt eine Subpopulation von Zellen mit den mutmaßlichen Stammzellmarkern CD44high/CD24low bei gleichzeitiger Induktion von EMT zu. Außerdem ist ZEB1 in der Lage, stammzellähnliche Eigenschaften zu verleihen und so die Beziehung zwischen EMT und Stammhaftigkeit zu stärken. Somit kann EMT für Krebspatienten eine erhöhte Gefahr darstellen, da EMT den Karzinomzellen nicht nur ermöglicht, in den Blutkreislauf zu gelangen, sondern ihnen auch Stammeigenschaften verleiht, die das tumorigene und proliferative Potenzial erhöhen.
Neuere Studien haben jedoch die primären Wirkungen der EMT weiter weg von Invasion und Metastasierung hin zu Resistenzen gegen Chemotherapeutika verschoben. Untersuchungen zu Brustkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs zeigten beide keinen Unterschied im metastatischen Potenzial der Zellen nach dem Erwerb von EMT. Diese stimmen mit einer anderen Studie überein, die zeigt, dass der EMT-Transkriptionsfaktor TWIST tatsächlich intakte Adhärens-Verbindungen benötigt , um eine lokale Invasion bei Brustkrebs zu vermitteln. Die Auswirkungen der EMT und ihre Beziehung zu Invasion und Metastasierung können daher sehr kontextspezifisch sein.
In Urothelkarzinom- Zelllinien hemmt die Überexpression von HDAC5 die langfristige Proliferation, kann jedoch den Übergang von Epithel zu Mesenchym (EMT) fördern.
Blutplättchen bei Krebs EMT
Blutplättchen im Blut haben die Fähigkeit, die Induktion von EMT in Krebszellen zu initiieren. Wenn Blutplättchen an eine Stelle im Blutgefäß rekrutiert werden, können sie eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren ( PDGF , VEGF , Angiopoietin-1 ) und Zytokine einschließlich des EMT-Induktors TGF-β freisetzen . Die Freisetzung von TGF-β durch Blutplättchen in Blutgefäßen in der Nähe von Primärtumoren erhöht die Invasivität und fördert die Metastasierung von Krebszellen im Tumor. Studien zu defekten Blutplättchen und reduzierten Blutplättchenzahlen in Mausmodellen haben gezeigt, dass eine beeinträchtigte Blutplättchenfunktion mit einer verminderten Metastasenbildung verbunden ist. Beim Menschen wurden Thrombozytenzahlen und Thrombozytose im oberen Normbereich mit fortgeschrittenem, oft metastasierendem Krebs im Stadium von Gebärmutterhalskrebs, Eierstockkrebs, Magenkrebs und Speiseröhrenkrebs in Verbindung gebracht. Obwohl viel Forschung zur Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und Blutplättchen betrieben wurde, ist eine Krebstherapie, die auf diese Wechselwirkung abzielt, noch nicht etabliert. Dies kann teilweise auf die Redundanz prothrombotischer Wege zurückzuführen sein, die die Verwendung mehrerer therapeutischer Ansätze erfordern würde, um pro-metastatische Ereignisse über die EMT-Induktion in Krebszellen durch aktivierte Blutplättchen zu verhindern.
Um die Chancen für die Entwicklung einer Krebsmetastase zu verbessern, muss eine Krebszelle, sobald sie in den Blutkreislauf gelangt, vermeiden, vom Immunsystem erkannt und angegriffen zu werden. Aktivierte Blutplättchen haben die Fähigkeit, Glykoproteine und Glykolipide ( P-Selectin- Liganden wie PSGL-1 ) auf der Oberfläche von Krebszellen zu binden, um eine physikalische Barriere zu bilden, die die Krebszelle vor der durch natürliche Killerzellen vermittelten Lyse im Blutkreislauf schützt. Darüber hinaus fördern aktivierte Blutplättchen die Adhäsion von Krebszellen an aktivierte Endothelzellen, die Blutgefäße auskleiden, unter Verwendung von auf Blutplättchen vorhandenen Adhäsionsmolekülen. P-Selectin-Liganden auf der Oberfläche von Krebszellen müssen noch aufgeklärt werden und können als potenzielle Biomarker für das Fortschreiten der Krankheit bei Krebs dienen.
Therapeutika gegen Krebs EMT
Viele Studien haben vorgeschlagen, dass die Induktion von EMT der primäre Mechanismus ist, durch den epitheliale Krebszellen bösartige Phänotypen erwerben, die die Metastasierung fördern. Die Entwicklung von Medikamenten, die auf die Aktivierung von EMT in Krebszellen abzielen, ist daher zu einem Ziel von Pharmaunternehmen geworden.
Inhibitoren kleiner Moleküle
Kleine Moleküle, die TGF-β-induzierte EMT hemmen können, befinden sich in der Entwicklung. Silmitasertib (CX-4945) ist ein niedermolekularer Inhibitor der Proteinkinase CK2, dessen Verbindung mit TGF-β-induzierter EMT nachgewiesen wurde und der sich derzeit in klinischen Studien für Cholangiokarzinom (Gallengangkrebs) sowie in der präklinischen Entwicklung befindet für hämatologische und lymphoide Malignome. Im Januar 2017 erhielt Silmitasertib von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für Cholangiokarzinom den Orphan-Drug-Status und befindet sich derzeit in der Phase-II-Studie . Silmitasertib wird von Senhwa Biosciences entwickelt. Ein weiterer niedermolekularer Inhibitor Galunisertib (LY2157299) ist ein potenter TGF-β-Typ-I-Rezeptorkinase-Inhibitor, von dem gezeigt wurde, dass er die Größe, die Wachstumsrate von Tumoren und das Tumorbildungspotenzial in dreifach negativen Brustkrebszelllinien unter Verwendung von Maus- Xenotransplantaten reduziert . Galunisertib wird derzeit von Lilly Oncology entwickelt und befindet sich in klinischen Studien der Phase I/II für hepatozelluläres Karzinom, inoperables Pankreaskarzinom und malignes Gliom. Es wird vermutet, dass niedermolekulare Inhibitoren der EMT nicht als Ersatz für herkömmliche Chemotherapeutika dienen, aber wahrscheinlich die größte Wirksamkeit bei der Behandlung von Krebs zeigen, wenn sie in Verbindung mit ihnen verwendet werden.
Antagomire und microRNA- Mimetika haben als potenzielle Quelle von Therapeutika zur Bekämpfung von EMT-induzierten Metastasen bei Krebs sowie zur Behandlung vieler anderer Krankheiten an Interesse gewonnen. Antagomirs wurden zuerst Ziel entwickelt mich-122 , eine microRNA , die in die Leber reichlich vorhanden und spezifisch war, und diese Entdeckung hat zu der Entwicklung anderer Antagomirs geführt , die mit spezifischen mikroRNAs in dem Paar kann Tumor - Mikroumgebung oder in den Krebszellen. Es wurde festgestellt, dass eine microRNA-Nachahmung von miR-655 EMT durch das Targeting des EMT-induzierenden Transkriptionsfaktors ZEB1 und des TGF-β-Rezeptors 2 in einer Bauchspeicheldrüsenkrebszelllinie unterdrückt. Die Überexpression des miR-655-Mimetikums in der Panc1-Krebszelllinie erhöhte die Expression von E-Cadherin und unterdrückte die Migration und Invasion mesenchymaler Krebszellen. Die Verwendung von microRNA-Mimetika zur Unterdrückung von EMT hat sich auf andere Krebszelllinien ausgeweitet und birgt Potenzial für die klinische Arzneimittelentwicklung. Allerdings leiden microRNA-Mimetika und Antagomire unter einem Mangel an Stabilität in vivo und es fehlt ein genaues Abgabesystem, um diese Moleküle zur Behandlung auf die Tumorzellen oder das Gewebe zu lenken. Verbesserungen und antagomir microRNA mimic Stabilität durch chemische Modifikationen wie verriegelte Nukleinsäure (LNA) Oligonukleotide oder Peptidnukleinsäuren (PNA) kann die schnelle Beseitigung dieser kleinen Moleküle durch verhindern RNasen . Die Zufuhr von Antagomiren und microRNA-Mimetika in Zellen durch Einschließen dieser Moleküle in Liposom-Nanopartikel hat Interesse geweckt, jedoch leiden Liposomenstrukturen unter ihren eigenen Nachteilen, die für ihre wirksame Verwendung als Wirkstoffabgabemechanismus überwunden werden müssen. Diese Nachteile von Liposom-Nanopartikeln umfassen die unspezifische Aufnahme durch Zellen und die Induktion von Immunantworten. Die Rolle, die microRNAs bei der Krebsentwicklung und Metastasierung spielen, wird derzeit intensiv wissenschaftlich untersucht, und es muss noch gezeigt werden, ob microRNA-Mimetika oder Antagomire als klinische Standardbehandlungen zur Unterdrückung von EMT oder onkogenen microRNAs bei Krebserkrankungen dienen können.
Erzeugung endokriner Vorläuferzellen aus Pankreasinseln
Ähnlich wie bei der Erzeugung von Krebsstammzellen wurde gezeigt, dass EMT endokrine Vorläuferzellen aus menschlichen Pankreasinseln erzeugt . Ursprünglich wurden die humanen Insel-abgeleiteten Vorläuferzellen (hIPCs) als bessere Vorläufer vorgeschlagen, da β-Zell- Nachkommen in diesen hIPCs epigenetische Markierungen erben , die eine aktive Insulin-Promotor-Region definieren. Später legte jedoch eine andere Reihe von Experimenten nahe, dass markierte β-Zellen in vitro zu einem mesenchymalen Phänotyp dedifferenzieren , sich jedoch nicht vermehren; damit eine Debatte im Jahr 2007 angestoßen.
Da diesen Studien an menschlichen Inseln eine Abstammungsanalyse fehlte, wurden diese Ergebnisse von irreversibel markierten Beta-Zellen in Mäusen auf menschliche Inseln extrapoliert. Somit wurde unter Verwendung eines dualen lentiviralen und genetischen Abstammungsverfolgungssystems zum Markieren von β-Zellen überzeugend gezeigt, dass erwachsene menschliche β-Inselzellen einer EMT unterzogen werden und sich in vitro vermehren . Diese Ergebnisse wurden auch in humanen fötalen insulinproduzierenden Pankreaszellen bestätigt, und die von Pankreasinseln abgeleiteten mesenchymalen Zellen können die Umkehrung von EMT – MET – durchlaufen, um inselartige Zellaggregate zu erzeugen. Somit könnte das Konzept der Erzeugung von Vorläuferzellen aus insulinproduzierenden Zellen durch EMT oder der Erzeugung von Krebsstammzellen während der EMT bei Krebs das Potenzial für eine Ersatztherapie bei Diabetes haben und nach Arzneimitteln verlangen, die auf die Hemmung der EMT bei Krebs abzielen.
Partielle EMT oder ein hybrider E/M-Phänotyp
Nicht alle Zellen durchlaufen eine vollständige EMT, dh verlieren ihre Zell-Zell-Adhäsion und gewinnen solitäre Migrationseigenschaften. Stattdessen durchlaufen die meisten Zellen eine partielle EMT, einen Zustand, in dem sie einige epitheliale Merkmale wie Zell-Zell-Adhäsion oder apikobasale Polarität beibehalten und wandernde Merkmale erhalten, sodass Zellen mit diesem hybriden epithelialen/mesenchymalen (E/M) Phänotyp ausgestattet sind mit besonderen Eigenschaften wie kollektiver Zellmigration. Zwei mathematische Modelle wurden vorgeschlagen, um die Entstehung dieses hybriden E/M-Phänotyps zu erklären, und es ist sehr wahrscheinlich, dass verschiedene Zelllinien unterschiedliche Hybridzustände annehmen, wie durch Experimente in MCF10A-, HMLE- und H1975-Zelllinien gezeigt wurde. Obwohl ein hybrider E/M-Zustand als "metastabil" oder vorübergehend bezeichnet wurde, legen neuere Experimente in H1975-Zellen nahe, dass dieser Zustand von Zellen stabil aufrechterhalten werden kann.