Cerivastatin - Cerivastatin
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| Klinische Daten | |
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| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege Verwaltung |
Mit dem Mund |
| ATC-Code | |
| Rechtsstellung | |
| Rechtsstellung | |
| Pharmakokinetische Daten | |
| Beseitigung Halbwertszeit | 2-3 Stunden |
| Kennungen | |
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| CAS-Nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 26 H 34 F N O 5 |
| Molmasse | 459,558 g · mol –1 |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
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  (Was ist das?) (überprüfen)
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Cerivastatin ( INN , Markennamen: Baycol , Lipobay ) ist ein synthetisches Mitglied der Statinklasse, die zur Senkung des Cholesterinspiegels und zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt wird . Es wurde Ende der neunziger Jahre vom Pharmaunternehmen Bayer AG vermarktet und konkurrierte mit Pfizers äußerst erfolgreichem Atorvastatin (Lipitor). Cerivastatin wurde 2001 aufgrund von Berichten über tödliche Rhabdomyolyse freiwillig vom Markt genommen .
Während der Überwachung nach dem Inverkehrbringen wurden 52 Todesfälle bei Patienten mit Cerivastatin gemeldet, hauptsächlich aufgrund von Rhabdomyolyse und dem daraus resultierenden Nierenversagen . Die Risiken waren bei Patienten mit Fibraten , hauptsächlich Gemfibrozil (Lopid), und bei Patienten mit der höchsten Cerivastatin-Dosis (0,8 mg / Tag) höher. Die Bayer AG fügte der Packung 18 Monate nach Feststellung der Arzneimittelwechselwirkung eine Kontraindikation für die gleichzeitige Anwendung von Cerivastatin und Gemfibrozil hinzu. Die Häufigkeit tödlicher Fälle von Rhabdomyolyse mit Cerivastatin war 16- bis 80-mal höher als mit anderen Statinen. Weitere 385 nicht tödliche Fälle von Rhabdomyolyse wurden gemeldet. Dies erhöht das Risiko dieser (seltenen) Komplikation auf das 5-10-fache des Risikos der anderen Statine . Cerivastatin induzierte bei Verabreichung als Monotherapie auch eine dosisabhängige Myopathie , die sich jedoch erst zeigte, nachdem Bayer verklagt und unveröffentlichte Unternehmensdokumente geöffnet worden waren.
Struktur und Reaktivität
Cerivastatin besteht aus einem Fluorphenyl, das an ein Pyridin gebunden ist. Das Pyridin hat zwei Propanylgruppen, eine Methoxygruppe und Dihydroxyheptansäure. Die Dihydroxyheptansäuregruppe ist der funktionelle Teil des Moleküls. Dieser Teil bindet an die HMG-CoA-Reduktase, so dass sie für HMG-CoA nicht verfügbar ist. Cerivastatin ist eine reine synthetische Droge, die hergestellt wird, um einen stärkeren Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase zu erzeugen. Cerivastatin war mit einer Hemmkonstante von 0,5 µg / l der stärkste Inhibitor, wodurch es bereits bei niedriger Dosis wirksam wurde. Es wird oral als Tablette eingenommen und dort mit Natriumsalz kombiniert. Der IUPAC-Name lautet dann (+) - (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-Fluorphenyl) -2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl] -3,5-dihydroxy-6 -Heptensäure-Mononatriumsalz. Cerivastatin-Natrium (C22H33FNO3Na) wird oral über eine Tablette verabreicht. Das Molekulargewicht beträgt 481,5 g / mol. Es ist geruchlos und in Wasser, Methanol und Ethanol löslich. Unter sauren Umständen wird es cyclisiert, um Pyridinolacton zu bilden.
Wirkmechanismus
Fünf Hauptklassen von Wirkstoffen können zur Behandlung von Hyperlipidämie verwendet werden, einer Erkrankung, die mit einem hohen Cholesterinspiegel einhergeht. Dies sind Gallensäure-Sequestriermittel, Nikotinsäure, Fibrinsäurederivate, Probucol- und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. Cerivastatin wirkt hauptsächlich durch kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, dem geschwindigkeitsbestimmenden Enzymschritt bei der Cholesterinbiosynthese. Es tritt während des Mevalonat-Weges in der Leber auf, wo Hydroxylmethylglutaryl in Mevalonat umgewandelt wird. Cerivastatin ist ein synthetischer und enantiomerenreiner Inhibitor der Reduktase, dh es kann in das aktive Zentrum des Enzyms passen und daher mit dem Substrat HMG-CoA konkurrieren, das das native Substrat für die Reduktase ist. Aufgrund der Konkurrenz wird die Geschwindigkeit der Mevalonatproduktion durch das Enzym verringert. Dies bedeutet auch, dass die Geschwindigkeit der nachfolgenden Biosynthese verringert wird, da weniger Ausgangsmaterial verfügbar ist. Dies führt schließlich zu einem niedrigeren Cholesterinspiegel.
Der Ort der Cholesterinbiosynthese und die Hemmung von HMG-CoA ist von Bedeutung, da das meiste zirkulierende Cholesterin eher aus der internen Produktion als aus der Nahrung stammt. Wenn die Leber nicht mehr Cholesterin produzieren kann, sinkt der Cholesterinspiegel im Blut. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren bewirken auch eine sekundäre Hochregulation der hepatischen LDL-Rezeptoren mit einer erhöhten LDL-Cholesterin-Clearance und einer Verringerung sowohl des Gesamt- als auch des LDL-Cholesterins im Serum.
Stoffwechsel
Cerivastatin wird über den Leberweg metabolisiert. In-vitro- Studien mit menschlichen Leberzellen zeigten, dass zwei Stoffwechselwege gleich wichtig sind; Demethylierung des Benzylmethylethers und Hydroxylierung an einer Methylgruppe des 6-Isopropylsubstituenten. Die Demethylierung wird durch die Enzyme CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert, die einen Metaboliten erzeugen, der im Cerivastatin-Metabolitenweg als M-1 bekannt ist. Die Hydroxylierung wird durch CYP2C8 katalysiert, das den wichtigsten aktiven Metaboliten M-23 erzeugt. M-1 und M-23 sind wie Cerivastatin pharmakologisch aktiv und weisen vergleichbare Potenzen auf. Die Kombination des letzteren führt zu einem anderen geringfügigen Metaboliten, der im Plasma, das auch als M-24 bekannt ist, nicht nachweisbar ist. Nach einer Dosis von 0,8 mg Cerivastatin betrugen die mittleren C max -Werte im Steady State für Cerivastatin, M-1 und M-23 12,7, 0,55 bzw. 1,4 μg / l. Daraus kann geschlossen werden, dass die cholesterinsenkende Wirkung hauptsächlich auf das Cerivastatin selbst zurückzuführen ist.
Wirksamkeit, Toxizität und Nebenwirkungen
Wirksamkeit und Toxizität
Die Hemmaktivität von Cerivastatin wurde mit der anderer Statine verglichen, insbesondere Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin. Dieser Vergleich wurde durchgeführt, indem die IC 50 -Werte jeder Verbindung bestimmt wurden. Diese Werte betrugen 77 nM, 66 nM bzw. 176 nM für diese Statine, während der Wert für Cerivastatin 1,1 nM betrug. Unter Verwendung von Dixon-Plots wurde gefunden, dass die Hemmkonstante von Cerivastatin 1,3 · 10 & supmin; & sup9; M beträgt, was über 100-mal niedriger ist als die Hemmkonstante von Lovastatin , von der bekannt ist, dass sie 150 · 10 & supmin; & sup9; M beträgt . Um die Cerivastatinaktivität mit der von zu vergleichen Bei anderen Statinen wurde der IC25-Wert auch für verschiedene Arten menschlicher glatter Muskelzellen bestimmt: Zellen aus der linken inneren Brustarterie (HSMC), Hornhautfibroblasten (HCF), Myoblasten aus gestreiften Muskeln (HM) und Endothelzellen der Nabelschnurvene (HUVEC) . Die Aktivität in diesen Gruppen von Muskelzellen wurde mit der Aktivität der oben aufgeführten Statine sowie von Atorvastatin und Fluvastatin verglichen .
Die pharmakologischen Ergebnisse von Cerivastatin zeigen, dass es der aktivste HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor unter den berichteten Statinen ist. Aufgrund seiner hohen Enzymaffinität scheint es eine Ultra-Niedrigdosis-Therapie im Mikrogrammbereich anzubieten. Aufgrund seiner im Vergleich zu anderen Statinen relativ schwerwiegenden nachteiligen Auswirkungen wurde die Marktverwendung jedoch eingestellt.
Die Stärken des verfügbaren Cerivastatin-Arzneimittels lagen zwischen 0,2 und 0,8 mg, was zu einer tatsächlichen Dosis von 1,9 bis 13,1 μg / kg Körpergewicht führte, für die eine Rhabdomyolyse berichtet wurde. Obwohl der Mechanismus der Cerivastatin-induzierten Myopathie nicht genau bekannt ist, steigt das Risiko mit der Statindosis. Dieses Risiko scheint auch bei Patienten zuzunehmen, die gleichzeitig Gemfibrozil oder Lovastatin erhielten, und es ist eine Wechselwirkung zwischen diesen Arzneimitteln und Cerivastatin bekannt. In den USA wurden 31 Todesfälle im Zusammenhang mit Cerivastatin und weltweit weitere 21 Todesfälle gemeldet. Unter den geschätzten 700.000 Anwendern in den USA wurden 385 Fälle von nicht tödlicher Rhabdomyolyse gemeldet. In 12 der 31 gemeldeten Todesfälle durch Cerivastatin-bedingte Rhabdomyolyse in den USA war die Cerivastatin-Gemfibrozil-Wechselwirkung beteiligt, während in 7 der 31 tödlichen Fälle in den USA Cerivastatin mit Lovastatin kombiniert wurde. Die Melderate für tödliche Rhabdomyolyse in Verbindung mit Cerivastatin-Monotherapie beträgt 1,9 pro Million Verschreibungen und ist damit 10- bis 50-mal so hoch wie bei anderen Statinen.
Nebenwirkungen
Cerivastatin erwies sich im Allgemeinen als gut verträglich, Nebenwirkungen waren selten. Kleinere Nebenwirkungen sind Durchfall, Müdigkeit, Gas, Sodbrennen, verstopfte Nase und Kopfschmerzen. Patienten mit alkoholischen oder anderen Lebererkrankungen wurde geraten, Cerivastatin mit Vorsicht anzuwenden.