C-Met - C-Met
c-Met , auch Tyrosin-Proteinkinase Met oder Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor ( HGFR ) genannt, ist ein Protein , das beim Menschen vom MET- Gen kodiert wird . Das Protein besitzt Tyrosinkinaseaktivität . Das primäre Einzelketten-Vorläuferprotein wird posttranslational gespalten, um die Alpha- und Beta-Untereinheiten zu produzieren, die über Disulfide verbunden sind, um den reifen Rezeptor zu bilden.
MET ist ein Single-Pass-Tyrosinkinase-Rezeptor, der für die Embryonalentwicklung, die Organogenese und die Wundheilung essentiell ist. Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor (HGF/SF) und seine Spleißisoform (NK1, NK2) sind die einzigen bekannten Liganden des MET-Rezeptors. MET wird normalerweise von Zellen epithelialen Ursprungs exprimiert , während die Expression von HGF/SF auf Zellen mesenchymalen Ursprungs beschränkt ist. Wenn HGF/SF seinen verwandten Rezeptor MET bindet, induziert es seine Dimerisierung durch einen noch nicht vollständig verstandenen Mechanismus, der zu seiner Aktivierung führt.
Eine abnorme MET-Aktivierung bei Krebs korreliert mit einer schlechten Prognose, wobei anormal aktive MET das Tumorwachstum, die Bildung neuer Blutgefäße ( Angiogenese ), die den Tumor mit Nährstoffen versorgen, und die Krebsausbreitung auf andere Organe ( Metastasen ) auslöst . MET ist bei vielen Arten menschlicher Malignome dereguliert, einschließlich Krebserkrankungen der Nieren, der Leber, des Magens, der Brust und des Gehirns. Normalerweise exprimieren nur Stammzellen und Vorläuferzellen MET, was es diesen Zellen ermöglicht, invasiv zu wachsen, um bei einem Embryo neues Gewebe zu erzeugen oder bei einem Erwachsenen beschädigtes Gewebe zu regenerieren. Es wird jedoch angenommen, dass Krebsstammzellen die Fähigkeit normaler Stammzellen, MET zu exprimieren, kapern und somit die Ursache für die Persistenz von Krebs werden und sich auf andere Stellen im Körper ausbreiten. Sowohl die Überexpression von Met/HGFR als auch seine autokrine Aktivierung durch Co-Expression seines Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Liganden wurden mit der Onkogenese in Verbindung gebracht.
Verschiedene Mutationen im MET-Gen sind mit papillären Nierenkarzinomen assoziiert .
Gen
Das MET-Proto-Onkogen ( GeneID: 4233 ) hat eine Gesamtlänge von 125.982 bp und befindet sich im 7q31-Locus von Chromosom 7. MET wird in eine 6.641 bp reife mRNA transkribiert, die dann in eine 1.390 Aminosäure MET . übersetzt wird Protein.
Protein
MET ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK), die als einkettige Vorstufe produziert wird. Der Vorläufer wird an einer Furinstelle proteolytisch gespalten , um eine hochglykosylierte extrazelluläre α-Untereinheit und eine transmembrane β-Untereinheit zu ergeben, die durch eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sind .
Extrazellulär
- Homologieregion zu Semaphorinen (Sema-Domäne), die die vollständige α-Kette und den N-terminalen Teil der β-Kette umfasst
- Cysteinreiche MET-verwandte Sequenz (MRS-Domäne)
- Glycin-Prolin-reiche Wiederholungen (GP-Wiederholungen)
- Vier Immunglobulin-ähnliche Strukturen (Ig-Domänen), eine typische Protein-Protein-Interaktionsregion.
Intrazellulär
Ein Juxtamembrane-Segment, das enthält:
- ein Serinrest (Ser 985), der die Rezeptorkinaseaktivität bei Phosphorylierung hemmt
- ein Tyrosin (Tyr 1003), das für die MET- Polyubiquitinierung , Endozytose und den Abbau bei Wechselwirkung mit der Ubiquitin-Ligase CBL . verantwortlich ist
- Tyrosinkinasedomäne, die die biologische Aktivität von MET vermittelt. Nach der MET-Aktivierung erfolgt die Transphosphorylierung an Tyr 1234 und Tyr 1235
- Die C-terminale Region enthält zwei entscheidende Tyrosine (Tyr 1349 und Tyr 1356), die in die Multisubstrat-Andockstelle eingefügt sind und in der Lage sind, stromabwärts gelegene Adapterproteine mit Src-Homologie-2 (SH2) -Domänen zu rekrutieren . Es wurde berichtet , dass die beiden Tyrosine der Andockstelle für die Signalübertragung sowohl in vitro notwendig als auch ausreichend sind .
MET-Signalweg
Die MET-Aktivierung durch seinen Liganden HGF induziert die katalytische Aktivität der MET-Kinase, die die Transphosphorylierung der Tyrosine Tyr 1234 und Tyr 1235 auslöst. Diese beiden Tyrosine wirken auf verschiedene Signaltransducer ein und initiieren so ein ganzes Spektrum biologischer Aktivitäten, die von MET angetrieben werden, zusammenfassend als invasives Wachstum bekannt Programm. Die Transducer interagieren entweder direkt mit der intrazellulären Multisubstrat-Andockstelle von MET, wie GRB2 , SHC , SRC und der p85-regulatorischen Untereinheit der Phosphatidylinositol-3-Kinase ( PI3K ) oder indirekt über das Gerüstprotein Gab1
Tyr 1349 und Tyr 1356 der Multisubstrat-Andockstelle sind beide an der Interaktion mit GAB1, SRC und SHC beteiligt, während nur Tyr 1356 an der Rekrutierung von GRB2, Phospholipase C (PLC-γ), p85 und SHP2 beteiligt ist.
GAB1 ist ein Schlüsselkoordinator der zellulären Antworten auf MET und bindet die intrazelluläre MET-Region mit hoher Avidität , aber geringer Affinität . Bei Wechselwirkung mit MET wird GAB1 an mehreren Tyrosinresten phosphoryliert, die wiederum eine Reihe von Signaleffektoren rekrutieren, darunter PI3K , SHP2 und PLC-γ. Die GAB1-Phosphorylierung durch MET führt zu einem anhaltenden Signal, das die meisten der nachgeschalteten Signalwege vermittelt.
Aktivierung der Signalübertragung
MET-Engagement aktiviert mehrere Signalübertragungswege :
- Der RAS- Weg vermittelt HGF-induzierte Streu- und Proliferationssignale , die zu einer verzweigten Morphogenese führen . Bemerkenswert ist, dass HGF im Gegensatz zu den meisten Mitogenen eine anhaltende RAS-Aktivierung und somit eine verlängerte MAPK- Aktivität induziert .
- Der PI3K- Pfad wird auf zwei Arten aktiviert: PI3K kann entweder dem RAS nachgeschaltet sein oder direkt über die multifunktionale Andockstelle rekrutiert werden. Die Aktivierung des PI3K-Signalwegs wird derzeit mit der Zellmotilität durch Remodellierung der Adhäsion an die extrazelluläre Matrix sowie durch die lokalisierte Rekrutierung von Wandlern, die an der Reorganisation des Zytoskeletts beteiligt sind, wie RAC1 und PAK, in Verbindung gebracht . Die PI3K-Aktivierung löst aufgrund der Aktivierung des AKT- Signalwegs auch ein Überlebenssignal aus .
- Der STAT- Weg ist zusammen mit der anhaltenden MAPK-Aktivierung für die HGF-induzierte Verzweigungsmorphogenese notwendig . MET aktiviert den STAT3- Transkriptionsfaktor direkt über eine SH2-Domäne .
- Der Beta-Catenin- Signalweg, eine Schlüsselkomponente des Wnt-Signalwegs , transloziert nach der MET-Aktivierung in den Zellkern und ist an der transkriptionellen Regulation zahlreicher Gene beteiligt.
- Der Notch- Weg durch transkriptionelle Aktivierung des Delta-Liganden (siehe DLL3 ).
Rolle in der Entwicklung
MET vermittelt ein komplexes Programm, das als invasives Wachstum bekannt ist. Die Aktivierung von MET löst Mitogenese und Morphogenese aus .
Während der Embryonalentwicklung hängt die Umwandlung der flachen, zweischichtigen Keimscheibe in einen dreidimensionalen Körper vom Übergang einiger Zellen von einem epithelialen Phänotyp zu spindelförmigen Zellen mit beweglichem Verhalten, einem mesenchymalen Phänotyp, ab . Dieser Vorgang wird als epithelial-mesenchymaler Übergang (EMT) bezeichnet. Später in der Embryonalentwicklung ist MET unter anderem für Gastrulation , Angiogenese , Myoblastenmigration , Knochenumbau und Nervensprossung entscheidend . MET ist essentiell für die Embryogenese , da MET −/−- Mäuse aufgrund schwerer Defekte in der Plazentaentwicklung in utero sterben . Zusammen mit Ectodysplasin A wurde gezeigt, dass es an der Differenzierung von anatomischen Plakoden, Vorläufern von Schuppen, Federn und Haarfollikeln bei Wirbeltieren beteiligt ist. Darüber hinaus wird MET für so kritische Prozesse wie die Leberregeneration und die Wundheilung im Erwachsenenalter benötigt.
Die HGF/MET-Achse ist auch an der myokardialen Entwicklung beteiligt. Sowohl HGF- als auch MET-Rezeptor-mRNAs werden in Kardiomyozyten von E7.5, kurz nachdem das Herz bestimmt wurde, bis E9.5 koexprimiert. Transkripte für HGF-Ligand und -Rezeptor werden zuerst vor dem Auftreten von Herzschlag und Looping nachgewiesen und bleiben während des Looping-Stadiums bestehen, wenn die Herzmorphologie beginnt, sich zu entwickeln. In Vogelstudien wurde HGF in der Myokardschicht des atrioventrikulären Kanals gefunden, in einem Entwicklungsstadium, in dem die epitheliale zu mesenchymale Transformation (EMT) des endokardialen Kissens stattfindet. MET ist jedoch für die Herzentwicklung nicht essentiell, da α-MHCMet-KO-Mäuse eine normale Herzentwicklung zeigen.
Ausdruck
Gewebeverteilung
MET wird normalerweise von Epithelzellen exprimiert . MET wird jedoch auch auf Endothelzellen , Neuronen , Hepatozyten , hämatopoetischen Zellen, Melanozyten und neonatalen Kardiomyozyten gefunden. Die HGF-Expression ist auf Zellen mesenchymalen Ursprungs beschränkt.
Transkriptionskontrolle
Die MET-Transkription wird durch HGF und mehrere Wachstumsfaktoren aktiviert . Der MET- Promotor besitzt vier mutmaßliche Bindungsstellen für Ets , eine Familie von Transkriptionsfaktoren , die mehrere invasive Wachstumsgene kontrollieren. ETS1 aktiviert die MET-Transkription in vitro . Die MET-Transkription wird durch den Hypoxie-induzierbaren Faktor 1 (HIF1) aktiviert, der durch eine niedrige Konzentration von intrazellulärem Sauerstoff aktiviert wird. HIF1 kann an eines der verschiedenen Hypoxie- Response-Elemente (HREs) im MET-Promotor binden . Hypoxie aktiviert auch den Transkriptionsfaktor AP-1 , der an der MET-Transkription beteiligt ist.
Klinische Bedeutung
Rolle bei Krebs
Der MET-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Krebs durch:
- Aktivierung von onkogenen Schlüsselwegen ( RAS , PI3K , STAT3 , Beta-Catenin );
- Angiogenese (Aussprossung neuer Blutgefäße aus bereits bestehenden, um einen Tumor mit Nährstoffen zu versorgen);
- Streuung (Zelldissoziation aufgrund der Metalloprotease- Produktion), die häufig zu Metastasen führt .
Die koordinierte Herunterregulierung von sowohl MET als auch seines nachgeschalteten Effektors extrazelluläre signalregulierte Kinase 2 (ERK2) durch miR-199a* kann nicht nur die Zellproliferation, sondern auch die Motilität und die invasiven Fähigkeiten von Tumorzellen wirksam hemmen.
Die MET-Amplifikation hat sich als potenzieller Biomarker für den Subtyp des klarzelligen Tumors herausgestellt .
Die Amplifikation des Zelloberflächenrezeptors MET führt häufig zu einer Resistenz gegen Anti-EGFR-Therapien bei Darmkrebs .
Rolle bei Autismus
Die SFARIgene-Datenbank listet MET mit einem Autismus- Score von 2,0 auf, was darauf hindeutet, dass es ein starker Kandidat für eine Rolle bei Autismus ist. Die Datenbank identifiziert auch mindestens eine Studie, die eine Rolle für MET bei Schizophrenie gefunden hat . Das Gen wurde erstmals in einer Studie mit Autismus in Verbindung gebracht, die einen Polymorphismus im Promotor des MET-Gens identifizierte. Der Polymorphismus reduziert die Transkription um 50%. Darüber hinaus wurde die Variante als Autismus-Risiko-Polymorphismus repliziert und zeigte sich bei Kindern mit Autismus und Magen-Darm-Störungen bereichert. Es wurde eine seltene Mutation gefunden, die bei zwei Familienmitgliedern auftritt, eines mit Autismus und das andere mit einer sozialen und Kommunikationsstörung. Die Rolle des Rezeptors bei der Gehirnentwicklung unterscheidet sich von seiner Rolle bei anderen Entwicklungsprozessen. Die Aktivierung des MET-Rezeptors reguliert die Synapsenbildung und kann die Entwicklung und Funktion von Schaltkreisen beeinflussen, die am sozialen und emotionalen Verhalten beteiligt sind.
Rolle in der Herzfunktion
Bei erwachsenen Mäusen ist MET erforderlich, um Kardiomyozyten zu schützen, indem altersbedingter oxidativer Stress, Apoptose, Fibrose und kardiale Dysfunktion verhindert werden. Darüber hinaus wurden MET-Inhibitoren wie Crizotinib oder PF-04254644 durch Kurzzeitbehandlungen in zellulären und präklinischen Modellen getestet und haben gezeigt, dass sie den Tod von Kardiomyozyten durch ROS-Produktion, Aktivierung von Caspasen, Stoffwechseländerungen und Blockierung von Ionenkanälen induzieren .
Im verletzten Herzen spielt die HGF/MET-Achse eine wichtige Rolle bei der Kardioprotektion, indem sie überlebensfördernde (anti-apoptotische und anti-autophagische) Wirkungen in Kardiomyozyten, Angiogenese, Hemmung von Fibrose, entzündungshemmende und immunmodulatorische Signale und Regeneration durch Aktivierung von kardiale Stammzellen.
Interaktion mit Tumorsuppressorgenen
PTEN
PTEN (Phosphatase- und Tensin-Homolog) ist ein Tumorsuppressorgen, das für ein Protein PTEN kodiert, das sowohl Lipid- und Proteinphosphatase-abhängige als auch Phosphatase-unabhängige Aktivitäten besitzt. PTEN - Protein - Phosphatase in der Lage ist zu stören MET Signalisierung durch Dephosphorylierung entweder PIP 3 von erzeugten PI3K oder die p52 - Isoform von SHC . Die SHC-Dephosphorylierung hemmt die Rekrutierung des GRB2- Adapters an aktiviertes MET.
VHL
Es gibt Hinweise auf eine Korrelation zwischen der Inaktivierung des VHL- Tumorsuppressorgens und einer erhöhten MET-Signalgebung beim Nierenzellkarzinom (RCC) und auch bei malignen Veränderungen des Herzens.
Krebstherapien gegen HGF/MET
Da Tumorinvasion und Metastasierung die Haupttodesursache bei Krebspatienten sind, scheint die Störung des MET-Signalwegs ein vielversprechender therapeutischer Ansatz zu sein. Eine umfassende Liste von HGF- und MET-gerichteten experimentellen Therapeutika für die Onkologie, die sich derzeit in klinischen Studien am Menschen befinden, finden Sie hier .
MET-Kinase-Inhibitoren
Kinase-Inhibitoren sind Moleküle mit niedrigem Molekulargewicht, die die ATP- Bindung an MET verhindern und somit die Rezeptor-Transphosphorylierung und die Rekrutierung der nachgeschalteten Effektoren hemmen. Zu den Einschränkungen von Kinaseinhibitoren gehört die Tatsache, dass sie nur die kinaseabhängige MET-Aktivierung hemmen und dass keiner von ihnen vollständig spezifisch für MET ist.
- K252a ( Fermentek Biotechnology) ist ein Staurosporin- Analogon, isoliert aus Nocardiopsis sp. Bodenpilze , und es ist ein potenter Inhibitor von allen Rezeptor - Tyrosinkinasen (RTKs). Bei nanomolaren Konzentrationen hemmt K252a sowohl die Wildtyp- als auch die mutierte (M1268T) MET-Funktion.
- SU11274 ( SUGEN ) hemmt spezifisch die MET-Kinase-Aktivität und ihre nachfolgende Signalübertragung. SU11274 ist auch ein wirksamer Inhibitor der M1268T- und H1112Y-MET-Mutanten, jedoch nicht der L1213V- und Y1248H-Mutanten. Es wurde gezeigt, dass SU11274 die HGF-induzierte Motilität und Invasion von Epithel- und Karzinomzellen hemmt.
- PHA-665752 ( Pfizer ) hemmt spezifisch die MET-Kinase-Aktivität, und es wurde gezeigt, dass es sowohl die HGF-abhängige als auch die konstitutive MET-Phosphorylierung unterdrückt. Darüber hinaus sind einige Tumoren, die MET- Amplifikationen beherbergen, hochempfindlich gegenüber einer Behandlung mit PHA-665752.
- ARQ197 (ArQule) ist ein vielversprechender selektiver MET-Inhibitor, der 2008 in eine klinische Phase-2-Studie aufgenommen wurde. (Scheiterte 2017 eine Phase-3-Studie)
- Foretinib (XL880, Exelixis) zielt auf mehrere Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) mit wachstumsfördernden und angiogenetischen Eigenschaften ab. Die primären Ziele von Foretinib sind MET, VEGFR2 und KDR . Foretinib hat eine klinische Phase-2-Studie mit Indikationen für papilläres Nierenzellkarzinom , Magenkrebs sowie Kopf- und Halskrebs abgeschlossen
- SGX523 (SGX Pharmaceuticals) hemmt MET spezifisch bei niedrigen nanomolaren Konzentrationen.
- MP470 (SuperGen) ist ein neuartiger Inhibitor von c-KIT , MET, PDGFR , Flt3 und AXL . Die klinische Phase-I-Studie mit MP470 war 2007 angekündigt worden.
HGF-Hemmer
Da HGF der einzige bekannte Ligand von MET ist, blockiert die Blockierung der Bildung eines HGF:MET-Komplexes die biologische Aktivität von MET . Zu diesem Zweck wurden bisher verkürztes HGF, neutralisierende Anti-HGF-Antikörper und eine nicht spaltbare Form von HGF verwendet. Die Haupteinschränkung von HGF-Inhibitoren besteht darin, dass sie nur die HGF-abhängige MET-Aktivierung blockieren.
- NK4 konkurriert mit HGF, da es MET bindet, ohne eine Rezeptoraktivierung zu induzieren, und verhält sich somit wie ein vollständiger Antagonist . NK4 ist ein Molekül, das die N-terminale Haarnadel und die vier Kringle-Domänen von HGF trägt. Darüber hinaus ist NK4 den Angiostatinen strukturell ähnlich, weshalb es antiangiogene Aktivität besitzt.
- Neutralisierende Anti-HGF-Antikörper wurden anfänglich in Kombination getestet, und es wurde gezeigt, dass mindestens drei Antikörper , die auf verschiedene HGF- Epitope wirken , notwendig sind, um die Aktivierung der MET-Tyrosinkinase zu verhindern. Vor kurzem wurde gezeigt, dass vollständig humane monoklonale Antikörper humanes HGF individuell binden und neutralisieren können, was zu einer Regression von Tumoren in Mausmodellen führt. Derzeit sind zwei Anti-HGF-Antikörper erhältlich: der humanisierte AV299 (AVEO) und der vollständig humane AMG102 ( Amgen ).
- Unspaltbares HGF ist eine manipulierte Form von Pro-HGF, die eine einzelne Aminosäuresubstitution trägt, die die Reifung des Moleküls verhindert. Nicht spaltbares HGF ist in der Lage, MET-induzierte biologische Antworten zu blockieren, indem es MET mit hoher Affinität bindet und reifes HGF verdrängt. Darüber hinaus konkurriert nicht spaltbarer HGF mit dem endogenen Wildtyp-Pro-HGF um die katalytische Domäne von Proteasen , die HGF-Vorläufer spalten. Die lokale und systemische Expression von nicht spaltbarem HGF hemmt das Tumorwachstum und, was noch wichtiger ist, verhindert die Metastasierung .
Köder MET
Decoy MET bezieht sich auf einen löslichen verkürzten MET-Rezeptor. Köder sind in der Lage, die sowohl durch HGF-abhängige als auch durch unabhängige Mechanismen vermittelte MET-Aktivierung zu hemmen, da Köder sowohl die Ligandenbindung als auch die Homodimerisierung des MET-Rezeptors verhindern. CGEN241 ( Compugen ) ist ein Köder-MET, das in Tiermodellen hocheffizient bei der Hemmung des Tumorwachstums und der Verhinderung von Metastasen ist .
Immuntherapie gegen MET
Medikamente, die für die Immuntherapie verwendet werden, können entweder passiv wirken, indem sie die immunologische Reaktion auf MET-exprimierende Tumorzellen verstärken, oder aktiv, indem sie Immunzellen stimulieren und die Differenzierung/das Wachstum von Tumorzellen verändern.
Passive Immuntherapie
Die Verabreichung von monoklonalen Antikörpern (mAbs) ist eine Form der passiven Immuntherapie. MAbs erleichtern die Zerstörung von Tumorzellen durch komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) und zellvermittelte Zytotoxizität ( ADCC ). Bei CDC binden mAbs an spezifisches Antigen , was zur Aktivierung der Komplementkaskade führt , was wiederum zur Bildung von Poren in Tumorzellen führt. Bei ADCC bindet die Fab-Domäne eines mAb an ein Tumorantigen , und die Fc-Domäne bindet an Fc-Rezeptoren, die auf Effektorzellen ( Phagozyten und NK-Zellen ) vorhanden sind, wodurch eine Brücke zwischen einem Effektor und einer Zielzelle gebildet wird. Dies induziert die Effektorzellaktivierung, die zur Phagozytose der Tumorzelle durch Neutrophile und Makrophagen führt . Weiterhin NK - Zellen freizugeben zytotoxische Moleküle, die Tumorzellen zu lysieren.
- DN30 ist ein monoklonaler Anti-MET-Antikörper, der den extrazellulären Teil von MET erkennt. DN30 induziert sowohl Abwurf der MET - Ektodomäne sowie Abspaltung der intrazellulären Domäne, die durch sukzessive abgebaut wird Proteasom - Maschinen. Infolgedessen wird MET auf der einen Seite inaktiviert, und auf der anderen Seite behindert der abgestoßene Anteil des extrazellulären MET die Aktivierung anderer MET-Rezeptoren, die als Lockvogel wirken. DN30 hemmt das Tumorwachstum und verhindert Metastasen in Tiermodellen.
- OA-5D5 ist ein einarmiger monoklonaler Anti-MET-Antikörper, der nachweislich das orthotope Pankreas- und Glioblastom-Tumorwachstum hemmt und das Überleben in Tumor-Xenograft-Modellen verbessert. OA-5D5 wird als rekombinantes Protein in Escherichia coli produziert . Es besteht aus murinen variablen Domänen für die schweren und leichten Ketten mit humanen konstanten IgG1-Domänen. Der Antikörper blockiert die HGF-Bindung an MET auf kompetitive Weise.
Aktive Immuntherapie
Eine aktive Immuntherapie gegen MET-exprimierende Tumoren kann durch die Gabe von Zytokinen wie Interferonen (IFNs) und Interleukinen ( IL-2 ) erreicht werden, die eine unspezifische Stimulation zahlreicher Immunzellen auslöst. IFNs wurden als Therapien für viele Krebsarten getestet und haben einen therapeutischen Nutzen gezeigt. IL-2 wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Nierenzellkarzinom und metastasierendem Melanom zugelassen, die häufig eine deregulierte MET-Aktivität aufweisen.
Interaktionen
Es wurde gezeigt, dass Met interagiert mit:
Siehe auch
Verweise
Weiterlesen
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Externe Links
- Proto-Onkogen+Proteine+c-met in der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- UniProtKB/Swiss-Prot Eintrag P08581: MET_HUMAN , ExPASy (Expert Protein Analysis System) Proteomics Server des Schweizerischen Instituts für Bioinformatik (SIB)
- Eine Tabelle mit Hinweisen auf wichtige Rollen von MET bei Krebs
- Standort des menschlichen MET- Genoms und Seite mit Details zum MET- Gen im UCSC-Genom-Browser .
